キノームのプロテオミクス機能解析によってMRCKAが高悪性度漿液性卵巣がんの治療標的として同定された

Sci. Signal. 18 Feb 2020:
Vol. 13, Issue 619, eaax8238
DOI: 10.1126/scisignal.aax8238

Alison M. Kurimchak¹, Carlos Herrera-Montávez¹, Jennifer Brown¹, Katherine J. Johnson^1,2, Valerie Sodi³, Nishi Srivastava¹, Vikas Kumar¹, Safoora Deihimi¹, Shane O'Brien³, Suraj Peri⁴, Gina M. Mantia-Smaldone⁵, Angela Jain⁵, Ryan M. Winters⁶, Kathy Q. Cai⁷, Jonathan Chernoff¹, Denise C. Connolly³, and James S. Duncan^1,*

1. ¹ Cancer Biology Program, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
2. ² Thermo Fisher Scientific, 168 Third Ave., Waltham, MA 02451, USA.
3. ³ Molecular Therapeutics Program, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
4. ⁴ Biostatistics and Bioinformatics Facility, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA. 19111, USA.
5. ⁵ Division of Gynecologic Oncology, Department of Surgical Oncology, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
6. ⁶ Biosample Repository Facility, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.
7. ⁷ Histopathology Facility, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA 19111, USA.

* Corresponding author. Email: james.duncan2@fccc.edu

要約

高悪性度漿液性卵巣がん（HGSOC）は、致死性がきわめて高い婦人科がんであり、有効な標的療法がほとんどない。HGSOC腫瘍はゲノム不安定性を呈し、タンパク質キノーム（kinome）に高頻度で変化がみられる。しかし、HGSOCの治療標的とされているのはキノームのほんの一部分のみである。われわれはマルチプレックス阻害剤ビーズと質量分析法を用いて、患者および患者由来異種移植モデルから採取したHGSOC腫瘍のキノーム全体のマッピングを行った。そのデータから、すでに確立されているHGSOCのドライバーキナーゼで構成された高頻度でみられるシグネチャのほかに、これまでHGSOCでは研究されていなかった複数のキナーゼが明らかになった。HGSOC細胞におけるこれらのキナーゼの機能欠失解析によって、MRCKA（別名CDC42BPA）が推定治療標的として示された。樹立したHGSOC細胞株でMRCKAノックダウンの効果を特徴づけたところ、MRCKAは細胞周期チェックポイント、接着点、アクチンの再構築、細胞遊走、細胞増殖、細胞生存を調節するシグナル伝達に不可欠であることが示された。さらに、HGSOC細胞において低分子BDP9066を用いてMRCKAを阻害すると、細胞増殖とスフェロイド形成が減少し、アポトーシスが誘導されたことから、MRCKAがHGSOC治療のための有望な治療標的になる可能性が示唆された。

Citation: A. M. Kurimchak, C. Herrera-Montávez, J. Brown, K. J. Johnson, V. Sodi, N. Srivastava, V. Kumar, S. Deihimi, S. O'Brien, S. Peri, G. M. Mantia-Smaldone, A. Jain, R. M. Winters, K. Q. Cai, J. Chernoff, D. C. Connolly, J. S. Duncan, Functional proteomics interrogation of the kinome identifies MRCKA as a therapeutic target in high-grade serous ovarian carcinoma. Sci. Signal. 13, eaax8238 (2020).