カルシウム‐レドックスフィードバックループがヒト単球の免疫応答を制御する：ORAI Ca²⁺チャネルの役割

Sci. Signal. 08 Mar 2016:
Vol. 9, Issue 418, pp. ra26
DOI: 10.1126/scisignal.aaf1639

Stephanie Saul^1,*, Christine S. Gibhardt¹, Barbara Schmidt^1,2,3, Annette Lis¹, Bastian Pasieka¹, David Conrad¹, Philipp Jung⁴, Rosmarie Gaupp⁴, Bodo Wonnenberg⁵, Ebru Diler⁵, Hedwig Stanisz⁶, Thomas Vogt⁶, Eva C. Schwarz¹, Markus Bischoff⁴, Mathias Herrmann⁴, Thomas Tschernig⁵, Reinhard Kappl¹, Heiko Rieger², Barbara A. Niemeyer³, and Ivan Bogeski^1,†

¹ Department of Biophysics, Center for Integrative Physiology and Molecular Medicine (CIPPM), School of Medicine, Saarland University, Homburg 66421, Germany.
² Department of Theoretical Physics, Saarland University, Saarbrücken 66123, Germany.
³ Molecular Biophysics, CIPMM, School of Medicine, Saarland University, Homburg 66421, Germany.
⁴ Institute of Medical Microbiology and Hygiene, Saarland University, Homburg 66421, Germany.
⁵ Department of Anatomy, School of Medicine, Saarland University, Homburg 66421, Germany.
⁶ Department of Dermatology, Venereology and Allergology, University Hospital of Saarland, Homburg 66421, Germany.

† Corresponding author. E-mail: ivan.bogeski@uks.eu

* Present address: Department of Cell Physiology and Metabolism, University of Geneva, 1 Rue Michel-Servet, CH-1211 Geneva, Switzerland.

要約 食細胞では、病原体の認識に続き、Ca²⁺の動員および多量の活性酸素種（ROS）が急速に産生されるNADPHオキシダーゼ2（NOX2）媒介「酸化バースト」が生じる。本研究では、ORAI Ca²⁺チャネルがヒト初代単球におけるストア作動性Ca²⁺ 流入、ROS産生および細菌死滅を制御することを明らかにした。ROSはORAI3サブユニットが欠如したORAIチャネルを不活化する。ブドウ球菌に感染したマウスでは、肺または気管支肺胞洗浄液中のレドックス感受性Orai1をコードする遺伝子の発現が低下し、レドックス非感受性Orai3をコードする遺伝子の発現が亢進した。細菌ペプチドに曝露した培養ヒト初代単球でも同様のORAI1からORAI3への変換が認められた。ORAI1およびORAI3量の変化によってチャネル複合体の構成はレドックス非感受性側に移行した。したがって、ORAI3のサイレンシングにより、チャネルのレドックス感受性が増加し、NOX2の酸化性阻害が亢進した。本研究では、Ca²⁺‐レドックス相互作用のその他の特徴を予測する数学的モデルを作成した。本研究の結果から、ORAI-NOX2フィードバックループが単球免疫応答の決定因子であることが明らかになった。

Citation: S. Saul, C. S. Gibhardt, B. Schmidt, A. Lis, B. Pasieka, D. Conrad, P. Jung, R. Gaupp, B. Wonnenberg, E. Diler, H. Stanisz, T. Vogt, E. C. Schwarz, M. Bischoff, M. Herrmann, T. Tschernig, R. Kappl, H. Rieger, B. A. Niemeyer, I. Bogeski, A calcium-redox feedback loop controls human monocyte immune responses: The role of ORAI Ca²⁺ channels. Sci. Signal. 9, ra26 (2016).