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腫瘍はCXCL12で痛みを遮断する

Tumors block pain with CXCL12

Editor's Choice

Sci. Signal. 10 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 461,
DOI: 10.1126/scisignal.aam7233

Nancy R. Gough

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

I. E. Demir, K. Kujundzic, P. L. Pfitzinger, Ö. C. Saricaoglu, S. Teller, T. Kehl, C. M. Reyes, L. S. Ertl, Z. Miao, T. J.Schall, E. Tieftrunk, B. Haller, K. N. Diakopoulos, M. U. Kurkowski, M. Lesina, A. Krüger, H. Algül, H. Friess, G. O. Ceyhan, Early pancreatic cancer lesions suppress pain through CXCL12-mediated chemoattraction of Schwann cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, E85–E94 (2017). Abstract/FREE Full Text Google Scholar

早期膵臓がんから放出されたケモカインCXCL12は、シュワン細胞を動員し、疼痛シグナル伝達を抑制する。

要約
膵臓がんは最も痛みを伴うがんの1つとして知られているが、典型的には転移のずっと後に発見される。Demirらは、ヒト膵管腺がん(PDAC)に存在するシュワン細胞が、ケモカインCXCL12により活性化される受容体タンパク質CXCR4およびCXCR7に対して陽性であることを見出した。正常な膵臓組織では、CXCL12は主に膵臓内管に存在するが、PDACでは、このケモカインが腫瘍周辺の間質に見られた。低酸素は、CXCL12 mRNAの増加および膵臓がん細胞株からのこのケモカインの分泌を誘発し、これらの細胞由来の培養上清は、培養ヒトシュワン細胞の遊走を刺激した。三次元培養およびCXCR4またはCXCR7の薬理学的または遺伝的阻害実験は、これらの受容体がシュワン細胞のがん細胞への移動に寄与することを示した。PDACのKCマウスモデルにおいて、膵臓細胞でのCXCL12のコンディショナルノックアウトは、腫瘍および前がん病変の両方においてシュワン細胞の数を減少させたが、活性化された星状細胞およびミクログリアの数は増加させた。KCマウスおよびCXCL12欠損KCマウスの両方がPDACを発症したが、この反応性グリア細胞の増加と一致して、CXCL12欠損KCマウスは、KCマウスと比べて腹部機械感受性の増加を示した。さらに、疼痛スコアで層別化されたPDAC患者は、CXCR4およびCXCR7の存在量と疼痛との間に負の相関を示した。腫瘍結合神経組織における受容体存在量の少なさは、疼痛の増加と相関していた。疼痛関連遺伝子の標的トランスクリプトーム解析により、CXCL12に晒されたヒトシュワン細胞は、いくつかの疼痛媒介受容体およびリガンドを含む17の疼痛関連転写産物のうち6つが増加し、17のうち11が減少することが示された。これらのデータは、低酸素が、前がん病変およびPDAC細胞の両方からのCXCL12の産生および放出増加を刺激し、シュワン細胞の動員および疼痛応答性の抑制をもたらすことを示唆する。このことは、がん細胞が転移する神経組織に侵入してしまった病気の後期まで、痛みが膵臓がんの信頼できる指標ではない理由を説明しうる。

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2017年1月10日号

Editor's Choice

腫瘍はCXCL12で痛みを遮断する

Research Article

E3ユビキチンリガーゼE6APの存在量低下が非小細胞肺がんにおけるINK4/ARF遺伝子座の発現低下に寄与する

オートクリンWntが胚性幹細胞の生存とゲノム安定性を制御する

セロトニンシグナル伝達とオピオイドによるシグナル伝達の相乗的な調節がNav1.7ノックアウトマウスにおける疼痛の非感受性に寄与する

二成分制御系の非系列パートナーによるシグナル伝達は尿路病原性大腸菌(Escherichia coli)におけるポリミキシンBに対する内因的耐性を促進する

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