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セロトニンシグナル伝達とオピオイドによるシグナル伝達の相乗的な調節がNav1.7ノックアウトマウスにおける疼痛の非感受性に寄与する

Synergistic regulation of serotonin and opioid signaling contributes to pain insensitivity in Nav1.7 knockout mice

Research Article

Sci. Signal. 10 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 461, 
DOI: 10.1126/scisignal.aah4874

Jörg Isensee1,*, Leonhardt Krahé1, Katharina Moeller1, Vanessa Pereira2, Jane E. Sexton2, Xiaohui Sun2, Edward Emery2, John N. Wood2, and Tim Hucho1,*

1 Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Experimental Anesthesiology and Pain Research, University Hospital of Cologne, Robert Koch Str. 10, 50931 Cologne, Germany.
2 Molecular Nociception Group, Wolfson Institute for Biomedical Research, University College London, Gower Street, London WC1E 6BT, UK.

* Corresponding author. Email: joerg.isensee@uk-koeln.de (J.I.); tim.hucho@uk-koeln.de (T.H.)

要約
マウスとヒトにおいて、電位依存性ナトリウムチャネルNav1.7の遺伝子が欠損すると(Nav1.7−/−)、生涯にわたって痛みを感じられなくなる。根底にある原因の1つは、感覚神経における内在性オピオイドの産生量の増加である。われわれは、セロトニン(侵害受容促進性)やオピオイド(抗侵害受容性)に応答するGPCRによって引き起こされるような、侵害受容性ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質共役受容体(GPCR)シグナル伝達が、Nav1.7欠損によって変化するかどうかを解析した。そして、Nav1.7ノックアウト(Nav1.7−/−)マウスでは侵害受容性神経において5-HT4受容体を介した侵害受容促進性のセロトニンシグナル伝達の減弱がみられるが、Nav1.8ノックアウト(Nav1.8−/−)マウスではみられないことを見出した。この5-HT4受容体は、環状アデノシン一リン酸の産生を促進してプロテインキナーゼA(PKA)を活性化させるとともに、PKAのRIIβ調節サブユニットの存在量を減少させるGαs共役GPCRである。また、Nav1.7−/−マウスでは、Gαi共役µオピオイド受容体によって媒介される抗侵害受容性オピオイドシグナル伝達の効力が促進されていた。その結果、オピオイドは、侵害受容性神経において疼痛を引き起こす神経活性に重要なテトロドトキシン抵抗性ナトリウム電流をより効果的に阻害した。このようにNav1.7は、GPCRによって媒介される侵害受容促進性および抗侵害受容性の細胞内シグナル伝達の効力とバランスを調節しており、Nav1.7が欠損するとそのバランスは抗侵害受容性に傾くため、生涯にわたる内因性の痛覚消失が引き起こされる。

Citation: J. Isensee, L. Krahé, K. Moeller, V. Pereira, J. E. Sexton, X. Sun, E. Emery, J. N. Wood, T. Hucho, Synergistic regulation of serotonin and opioid signaling contribute to pain insensitivity in Nav1.7 knockout mice. Sci. Signal. 10, eaah4874 (2017).

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