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E3ユビキチンリガーゼE6APの存在量低下が非小細胞肺がんにおけるINK4/ARF遺伝子座の発現低下に寄与する

Reduced abundance of the E3 ubiquitin ligase E6AP contributes to decreased expression of the INK4/ARF locus in non–small cell lung cancer

Research Article

Sci. Signal. 10 Jan 2017:
Vol. 10, Issue 461,
DOI: 10.1126/scisignal.aaf8223

Cristina Gamell1,2, Twishi Gulati1,2, Yaara Levav-Cohen3, Richard J. Young4, Hongdo Do5, Pat Pilling6, Elena Takano7, Neil Watkins8, Stephen B. Fox7, Prudence Russell9, Doron Ginsberg10, Brendon J. Monahan11, Gavin Wright12,13, Alex Dobrovic5, Sue Haupt1,2, Ben Solomon2,4, and Ygal Haupt1,2,14,15,*

1 Tumour Suppression Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
2 Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne, Victoria 3000, Australia.
3 The Hebrew University Hadassah Medical School, Jerusalem 9112102, Israel.
4 Molecular Therapeutics and Biomarkers Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
5 Translational Genomics and Epigenomics Laboratory, Olivia Newton-John Cancer Research Institute, Melbourne, Victoria 3084, Australia.
6 Biomedical Manufacturing Program, Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization, Melbourne, Victoria 3169, Australia.
7 Department of Pathology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
8 The Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Darlinghurst, New South Wales 2010, Australia.
9 Department of Anatomical Pathology, St. Vincent’s Hospital, Melbourne, Victoria 3065, Australia.
10 The Mina and Everard Goodman Faculty of Life Sciences, Bar-Ilan University, Ramat-Gan 5290002, Israel.
11 Systems Biology and Personalised Medicine, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne, Victoria 2555, Australia.
12 Department of Surgery, St. Vincent’s Hospital, Melbourne, Victoria 3065, Australia.
13 Division of Cancer Surgery, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria 3000, Australia.
14 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University, Melbourne, Victoria 3800, Australia.
15 Department of Pathology, University of Melbourne, Victoria 3800, Australia.

* Corresponding author. Email: ygal.haupt@petermac.org.

要約
INK4/ARF遺伝子座によりコードされるタンパク質の1つである腫瘍抑制因子p16INK4aは、非小細胞肺がん(NSCLC)を含む複数のがんにおいて高頻度に欠損している。患者の3分の1では、コード遺伝子(CDKN2A)のメチル化の増加によってこの欠損に説明が付くが、残りの患者には分子レベルの説明が存在しない。われわれは、E3ユビキチンリガーゼと転写補因子E6AP(UBE3Aとしても知られる)が関わる、INK4/ARF遺伝子座サイレンシングの代替的な機構を解明した。E6AP−/−マウス胚線維芽細胞において、INK4/ARF遺伝子座でコードされる3つの腫瘍抑制遺伝子(p15INK4bp16INK4ap19ARF)の発現が低下していることがわかった。E6APは、INK4/ARF 遺伝子座の主要なリプレッサーをコードする遺伝子であるCDC6の転写を阻害することによって、転写レベルでこの遺伝子座の発現を誘導した。ルシフェラーゼアッセイにより、E6APはE2F1依存性の転写を減少させることによって、CDC6発現を阻害することが明らかになった。クロマチン免疫沈降分析では、E6APが、CDC6プロモーターにおけるE2F1量を低下させることが示された。一部のNSCLC検体において、E6AP-低/CDC6-高/p16INK4a-低のタンパク質存在量プロファイルに、p16INK4aをコードする遺伝子(CDKN2A)の低メチル化および患者の予後不良との相関が認められた。これらの結果は、NSCLCにおけるE6APのこれまで認識されていなかった腫瘍抑制の役割を明らかにしており、INK4/ARF遺伝子座の代替的なサイレンシング機構を示すとともに、E6APがNSCLCの予後マーカー候補であることを示している。

Citation: C. Gamell, T. Gulati, Y. Levav-Cohen, R. J. Young, H. Do, P. Pilling, E. Takano, N. Watkins, S. B. Fox, P. Russell, D. Ginsberg, B. J. Monahan, G. Wright, A. Dobrovic, S. Haupt, B. Solomon, Y. Haupt, Reduced abundance of the E3 ubiquitin ligase E6AP contributes to decreased expression of the INK4/ARF locus in non–small cell lung cancer. Sci. Signal. 10, eaaf8223 (2017).

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