• ホーム
  • KRAS阻害薬に対する耐性を予測する

KRAS阻害薬に対する耐性を予測する

Predicting resistance to KRAS inhibitors

Editor's Choice

Sci. Signal. 14 Jan 2020:
Vol. 13, Issue 614, eaba8405
DOI: 10.1126/scisignal.aba8405

Leslie K. Ferrarelli

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

J. Y. Xue, Y. Zhao, J. Aronowitz, T. T. Mai, A. Vides, B. Qeriqi, D. Kim, C. Li, E. de Stanchina, L. Mazutis, D. Risso, P. Lito, Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature 10.1038/s41586-019-1884-x (2020).doi:10.1038/s41586-019-1884-xpmid:31915379 CrossRefPubMedGoogle Scholar

K. Lou, V. Steri, A. Y. Ge, Y. C. Hwang, C. H. Yogodzinski, A. R. Shkedi, A. L. M. Choi, D. C. Mitchell, D. L. Swaney, B. Hann, J. D. Gordan, K. M. Shokat, L. A. Gilbert, KRASG12C inhibition produces a driver-limited state revealing collateral dependencies. Sci. Signal. 12, eaaw9450 (2019). Google Scholar

KRAS阻害薬に対する耐性を阻止するための、共通の標的を特定する研究

要約

多くのがんでは遺伝子KRASに増殖促進性の変異が認められる。これによりコードされるタンパク質は長い間「創薬が困難(undruggable)」と考えられてきたが、最近になって、これら変異の1つ「KRAS G12C」の阻害薬が開発された。これらの新薬は臨床試験において有望な成績を示しているものの、その効果は部分的に過ぎず、患者では元来の耐性と適応性の耐性の両方が認められる。本誌ArchivesにおいてLouらは、KRAS G12C標的薬ARS1620の有効性を高める可能性がある併用薬をスクリーニングした。ARS1620で処理した肺がんおよび膵がん細胞において再構成された経路を同定した機能的ゲノム解析から、著者らは、ホスファターゼSHP2または受容体キナーゼEGFRあるいはFGFRの共阻害により薬物の標的結合が増強し、しかもキナーゼであるAXL、PI3KまたはCDK4/6の阻害は腫瘍細胞の生存の代替経路を抑制することを見出した。Xueらは同様の目標を設定した研究において、一部の肺がんがどのようにしてARS1620誘導性のKRAS G12C阻害を回避できるかを報告している。細胞株の単一細胞RNAシーケンシングとマウスを用いた詳細な研究から、著者らは部分集団である静止期の細胞における迂回機構を同定した。EGFRおよびSHP2のみならずキナーゼAURKAといった主要タンパク質を標的とすることで、これらの経路がKRAS G12Cの新規合成を誘導することを阻止し、それによりKRASシグナル伝達の再活性化を阻止した。まとめると、これらの研究から、KRAS G12C誘導がんの患者において薬剤耐性を回避し、生存率を改善する可能性がある併用療法が特定された。

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2020年1月14日号

Editor's Choice

KRAS阻害薬に対する耐性を予測する

Research Article

コレラ菌MARTX毒素はアクチン細胞骨格の崩壊を引き起こす前に細胞骨格の損傷に対する炎症反応を抑える

単一分子イメージングにより細胞内の機能的TNFα誘導性細胞膜TNFR1クラスターのオリゴマー状態が明らかに

最新のEditor's Choice記事

2020年7月7日号

脂肪細胞が創傷の治癒を助ける

2020年6月30日号

新たなつながり:神経発生のスイッチ

2020年6月23日号

ROSで眠れない

2020年6月16日号

GPCRシグナル伝達における細胞膜の姿を明らかにする

2020年6月9日号

淋菌(Neisseria gonorrhoeae)との密接な遭遇