コレラ菌MARTX毒素はアクチン細胞骨格の崩壊を引き起こす前に細胞骨格の損傷に対する炎症反応を抑える

Sci. Signal. 14 Jan 2020:
Vol. 13, Issue 614, eaaw9447
DOI: 10.1126/scisignal.aaw9447

Patrick J. Woida and Karla J. F. Satchell*

Department of Microbiology-Immunology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL 60611, USA.

* Corresponding author. Email: k-satchell@northwestern.edu

要約

多機能性自己プロセシング毒素内リピート（MARTX）毒素は、機能的に独立した複数のエフェクタードメインを標的の真核細胞内へ移動させるポア形成細菌性毒素である。コレラ菌（Vibrio cholerae）は腸上皮細胞（IEC）に定着し、アクチン架橋結合ドメイン（ACD）、Rho不活性化ドメイン（RID）、α/βヒドロラーゼドメインという3つのエフェクタードメインを有するMARTX毒素を用いて、自然免疫を抑制し、コロニー形成を促進する。われわれは、単一の毒素から送達されるこれら複数の触媒性酵素が腸管内の自然免疫を抑制するために協調して機能するかどうかを調べた。そして、培養ヒトIECにおいて、ACDに誘発される細胞骨格の崩壊が細胞外シグナル制御キナーゼ、p38、c-Junアミノ末端キナーゼのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達を活性化し、インターロイキン8（IL-8、別名CXCL8）の分泌およびCXCL8、腫瘍壊死因子（TNF）、その他の炎症誘発性遺伝子の発現を特徴とする堅牢な炎症促進性反応を誘発することを実証した。一方、ACDと本来一緒に送達されるRIDとABHは、Rac1を介してMAPKの活性化を阻害し、それによってACDに誘導される炎症を阻止した。またRIDは、加熱死菌、TNF、またはラトランクリンAによって誘導されるIL-8の分泌も消失させた。このように、MARTX毒素は酵素の多機能性を用いて、細菌因子に対する、または毒素によって引き起こされた損傷に対する宿主応答を抑える。さらに、これらのデータは、コレラ菌MARTX毒素がどのように腸管内の炎症を抑制し、非炎症性下痢性疾患として古典的に定義されるコレラに寄与するのかを明らかにしている。

Citation: P. J. Woida, K. J. F. Satchell, The Vibrio cholerae MARTX toxin silences the inflammatory response to cytoskeletal damage before inducing actin cytoskeleton collapse. Sci. Signal. 13, eaaw9447 (2020).