受容体とのインターフェース

SCIENCE SIGNALING
16 Nov 2021 Vol 14, Issue 709
DOI: 10.1126/scisignal.abn2358

JOHN F. FOLEY

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

K. O. Alegre, N. Paknejad, M. Su, J.-S. Lou, J. Huang, K. D. Jordan, E. T. Eng, J. R. Meyerson, R. K. Hite, X.-Y. Huang, Structural basis and mechanism of activation of two different families of G proteins by the same GPCR. Nat. Struct. Mol. Biol. 28, 936-944 (2021).
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別個の構造的相互作用が1つのGPCRと2つの異なるGタンパク質の共役を決定づける

要約

β₁アドレナリン受容体（β₁-AR）は、心臓に豊富に存在するGタンパク質共役受容体（GPCR）であり、心疾患や高血圧に関与している。α、β、γサブユニットで構成されるヘテロ三量体Gタンパク質は、Gαサブユニットの素性に応じて4つのファミリーに分類される。リガンドと結合したβ₁-ARがGα_sタンパク質と共役した場合には、結果として二次メッセンジャーであるcAMPの細胞内濃度が上昇し、心拍数と心収縮性の増加が引き起こされる。ところが、活性化したβ₁-ARがGα_iタンパク質と共役した場合には、cAMPの生成に対して逆に作用し、その応答は心筋梗塞に関連する。Alegreらは、クライオ電子顕微鏡構造解析によってGα_s、Gα_i、キメラGα_i/sタンパク質と複合体を形成した状態のβ₁-ARの構造を決定し、機能解析によってβ₁-ARがこれらの別個のGタンパク質と選択的に共役して活性化させる機構を決定した。Gα_sとGα_iは、いずれも同様に、Gタンパク質の主要構成要素でありGPCRと相互作用すると考えられているC末端α5ヘリックスを介してβ₁-ARと相互作用していた。しかし両者はそれぞれに異なる相互作用を呈し、その結果として、この2つのGαサブユニットは受容体に対して異なる立体構造をとっていた。β₁-ARはGα_sをGα_iよりも効率的に活性化し、構造解析では、この共役特異性が受容体と2つの異なるGタンパク質との間で形成される3次元インターフェースの性質によって決定されることが示された。まとめると、これらの知見は、β₁-ARと2つの異なるGタンパク質との共役を可能にする構造的基盤を決定するものであり、それによって、GPCRとGタンパク質の生理的機能について、より一般的な洞察を与えうるものである。