NADPHデュアルオキシダーゼDUOX1／DUOX2はNAADPを合成し、これがT細胞活性化におけるCa²⁺シグナル伝達に必要

SCIENCE SIGNALING
16 Nov 2021 Vol 14, Issue 709
DOI: 10.1126/scisignal.abe3800

Feng Gu^1,†, Aileen Kruger^1,†, Hannes G. Roggenkamp^1,†, Rick Alpers¹, Dmitri Lodygin², Vincent Jaquet³, Franziska Möckl ¹, Lola C. Hernandez C.¹, Kai Winterberg¹, Andreas Bauche¹, Anette Rosche¹, Helmut Grasberger⁴, John Y. Kao⁴, Daniel Schetelig⁵, René Werner⁵, Katrin Schröder⁶, Michael Carty⁷, Andrew G. Bowie⁷, Samuel Huber⁸, Chris Meier⁹, Hans-Willi Mittrucker¹⁰, Joerg Heeren¹, Karl-Heinz Krause³, Alexander Flügel², Björn-Philipp Diercks^1,‡, Andreas H. Guse^1,*,‡

1. ¹ Calcium Signaling Group, Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
2. ² Institute for Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Research, University Medical Center Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
3. ³ Department of Pathology and Immunology, University of Geneva, 1211 Geneva 4, Switzerland.
4. ⁴ Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
5. ⁵ Department of Computational Neuroscience, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg 20246, Germany.
6. ⁶ Institute of Cardiovascular Physiology, Goethe-Universität, 60590 Frankfurt, Germany.
7. ⁷School of Biochemistry and Immunology, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland.
8. ⁸ Department of Gastroenterology with Sections Infectiology and Tropical Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
9. ⁹ Organic Chemistry, University of Hamburg, 20146 Hamburg, Germany.
10. ¹⁰ Department of Immunology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.

* Corresponding author. Email: guse@uke.de

† These authors contributed equally to this work.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

T細胞の活性化によって生じるCa²⁺マイクロドメインの形成は、ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸（NAADP）がその還元型であるNAADPHから産生されることで始まる。この逆反応（すなわちNAADPからNAADPHへの反応）は、グルコース6-リン酸脱水素酵素（G6PD）によって触媒される。本稿でわれわれは、in vitroの生理条件下においてNAADPHをNAADPに変換するNAADP産生酵素として働く、NADPHオキシダーゼであるNOXおよびDUOXを同定した。T細胞はNOX1およびNOX2を発現し、さらにわずかではあるがDUOX1およびDUOX2を発現している。Duoxa1およびDuoxa2のダブルノックアウトマウスのT細胞では、局所および細胞全体のCa²⁺シグナル伝達が低下していたが、Nox1またはNox2のノックアウトマウスではこのような低下はみられなかった。Duox2^−/−T細胞では、T細胞活性化後の最初の15秒間にCa²⁺マイクロドメインが有意に減少していたが、Duox1^−/−T細胞ではそのような減少はみられなかった。一方、刺激後4〜12分に生じる細胞全体のCa²⁺シグナル伝達のためには、DUOX1とDUOX2の両方が必要であった。これらの知見は、DUOX2およびG6PDにより触媒されるレドックスサイクルが、不活性な中間体としてのNAADPHを介してNAADPを速やかに産生・分解することを示唆している。