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NADPHデュアルオキシダーゼDUOX1/DUOX2はNAADPを合成し、これがT細胞活性化におけるCa2+シグナル伝達に必要

Dual NADPH oxidases DUOX1 and DUOX2 synthesize NAADP and are necessary for Ca2+ signaling during T cell activation

Research Article

SCIENCE SIGNALING
16 Nov 2021 Vol 14, Issue 709
DOI: 10.1126/scisignal.abe3800

Feng Gu1,†, Aileen Kruger1,†, Hannes G. Roggenkamp1,†, Rick Alpers1, Dmitri Lodygin2, Vincent Jaquet3, Franziska Möckl 1, Lola C. Hernandez C.1, Kai Winterberg1, Andreas Bauche1, Anette Rosche1, Helmut Grasberger4, John Y. Kao4, Daniel Schetelig5, René Werner5, Katrin Schröder6, Michael Carty7, Andrew G. Bowie7, Samuel Huber8, Chris Meier9, Hans-Willi Mittrucker10, Joerg Heeren1, Karl-Heinz Krause3, Alexander Flügel2, Björn-Philipp Diercks1,‡, Andreas H. Guse1,*,‡

  1. 1 Calcium Signaling Group, Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
  2. 2 Institute for Neuroimmunology and Multiple Sclerosis Research, University Medical Center Göttingen, 37075 Göttingen, Germany.
  3. 3 Department of Pathology and Immunology, University of Geneva, 1211 Geneva 4, Switzerland.
  4. 4 Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
  5. 5 Department of Computational Neuroscience, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg 20246, Germany.
  6. 6 Institute of Cardiovascular Physiology, Goethe-Universität, 60590 Frankfurt, Germany.
  7. 7School of Biochemistry and Immunology, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland.
  8. 8 Department of Gastroenterology with Sections Infectiology and Tropical Medicine, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.
  9. 9 Organic Chemistry, University of Hamburg, 20146 Hamburg, Germany.
  10. 10 Department of Immunology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, 20246 Hamburg, Germany.

* Corresponding author. Email: guse@uke.de

† These authors contributed equally to this work.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

T細胞の活性化によって生じるCa2+マイクロドメインの形成は、ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸(NAADP)がその還元型であるNAADPHから産生されることで始まる。この逆反応(すなわちNAADPからNAADPHへの反応)は、グルコース6-リン酸脱水素酵素(G6PD)によって触媒される。本稿でわれわれは、in vitroの生理条件下においてNAADPHをNAADPに変換するNAADP産生酵素として働く、NADPHオキシダーゼであるNOXおよびDUOXを同定した。T細胞はNOX1およびNOX2を発現し、さらにわずかではあるがDUOX1およびDUOX2を発現している。Duoxa1およびDuoxa2のダブルノックアウトマウスのT細胞では、局所および細胞全体のCa2+シグナル伝達が低下していたが、Nox1またはNox2のノックアウトマウスではこのような低下はみられなかった。Duox2/−T細胞では、T細胞活性化後の最初の15秒間にCa2+マイクロドメインが有意に減少していたが、Duox1−/−T細胞ではそのような減少はみられなかった。一方、刺激後4〜12分に生じる細胞全体のCa2+シグナル伝達のためには、DUOX1とDUOX2の両方が必要であった。これらの知見は、DUOX2およびG6PDにより触媒されるレドックスサイクルが、不活性な中間体としてのNAADPHを介してNAADPを速やかに産生・分解することを示唆している。

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