転移への道を開く

SCIENCE SIGNALING
14 Dec 2021 Vol 14, Issue 713
DOI: 10.1126/scisignal.abn6544

AMY E. BAEK

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. E-mail: abaek@aaas.org

S. García-Silva, A. Benito-Martín, L. Nogués, A. Hernández-Barranco, M. S. Mazariegos, V. Santos, M. Hergueta-Redondo, P. Ximénez-Embún, R. P. Kataru, A. A. Lopez, C. Merino, S. Sánchez-Redondo, O. Graña-Castro, I. Matei, J. A. Nicolás-Avila, R. Torres-Ruiz, S. Rodríguez-Perales, L. Martínez, M. Pérez-Martínez, G. Mata, A. Szumera-Ciećkiewicz, I. Kalinowska, A. Saltari, J. M. Martínez-Gómez, S. A. Hogan, H. U. Saragovi, S. Ortega, C. Garcia-Martin, J. Boskovic, M. P. Levesque, P. Rutkowski, A. Hidalgo, J. Muñoz, D. Megías, B. J. Mehrara, D. Lyden, H. Peinado, Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesis and metastasis through an NGFR-dependent mechanism. Nat. Can. 10.1038/s43018-021-00272-y (2021).
CROSSREF　　GOOGLE SCHOLAR

細胞外小胞は、リンパ節における前転移ニッチの形成を助け、メラノーマの転移を促進する。

要約

メラノサイトは多能性神経堤幹細胞に由来し、形質転換により悪性メラノーマとなり、リンパ節に優先的に転移する。神経成長因子受容体（NGFR）は、メラノーマの発生と転移性進行を促進する腫瘍内在性のタンパク質である。腫瘍は、転移性増殖の前に遠位組織に変化を起こし、転移性コロニー形成または前転移ニッチ（PMN）形成のための特異的な組織環境を刺激する。腫瘍細胞に由来する小型細胞外小胞（sEV）が、PMNの形成に関与している。García-Silvaらは、マウスにおいて、メラノーマ由来sEVがPMN形成に果たす役割を検討した。著者らは、高転移性のメラノーマ細胞株から単離したsEVが、低転移性の細胞から単離したsEVと比べて、マウスのリンパ節にうまく保持されることを示した。In vivoでリンパ節にメラノーマ由来sEVを前投与すると、メラノーマ細胞のリンパ節への転移を増加させるのに十分であった。sEVは主にリンパ管内皮細胞（LEC）を標的とした。ヒト転移性メラノーマSK-MEL-147細胞株に由来するsEVを投与したヒトLECのトランスクリプトーム解析を、SK-MEL-147細胞由来のsEVのプロテオーム解析と比較したところ、正の相関を示した遺伝子とタンパク質には、NGFRとともに、細胞接着、マトリックス再構築、血管発生に関連する遺伝子が含まれた。メラノーマ由来sEVをマウスに投与すると、LECにおける接着分子ICAM-1の発現が増加し、これが腫瘍細胞の接着に必要であった。メラノーマ由来sEVは、in vivoでリンパ管新生も促進した。メラノーマ由来sEVのNGFRは、LECにおいてNFGRのmRNAとタンパク質の発現を誘導した。メラノーマ由来sEVはNF-κBを活性化し、LECにおいてNGFR依存的にERK1およびERK2のリン酸化を誘導した。sEVによって促進される腫瘍細胞接着とリンパ管新生も、sEV内のNGFRに依存した。sEVがリンパ節転移を促進する能力も、NGFRに依存した。進行性メラノーマ患者におけるNGFR発現の組織学的分析により、NGFRは、原発腫瘍より転移性リンパ組織に多量に発現し、リンパ節のNGFRの状態から患者の生存が予測されることが示された。この研究では、メラノーマ由来sEVが、LECを標的として、LECにおいて腫瘍細胞接着、リンパ管新生、NGFRにより開始されるMAPKおよびNF-κBシグナル伝達を促進することによって、メラノーマの転移に寄与することが示されている。