ACE2のバイパス

Bypassing ACE2

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SCIENCE SIGNALING
15 Aug 2023 Vol 16, Issue 798
[DOI: 10.1126/scisignal.adk2125]

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

J. Baggen, M. Jacquemyn, L. Persoons, E. Vanstreels, V. E. Pye, A. G. Wrobel, V. Calvaresi, S. R. Martin, C. Roustan, N. B. Cronin, E. Reading, H. J. Thibaut, T. Vercruysse, P. Maes, F. De Smet, A. Yee, T. Nivitchanyong, M. Roell, N. Franco-Hernandez, H. Rhinn, A. A. Mamchak, M. Ah Young-Chapon, E. Brown, P. Cherepanov, D. Daelemans, TMEM106B is a receptor mediating ACE2-independent SARS-CoV-2 cell entry. Cell 186, 3427-3442 (2023).

A. Lacrampe, F. Hu, Unveiling TMEM106B: SARS-CoV-2's secret entrance to the cell. Cell 186, 3329-3331 (2023).

SARS-CoV-2はリソソーム膜貫通タンパク質に結合しACE2とは独立に細胞に侵入する。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)のスパイク(S)タンパク質が細胞表面受容体アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合すると、Sタンパク質の構造変化が引き起こされ、TMPRSS2などのプロテアーゼによる切断が促進される。この現象はウイルス膜と細胞(またはエンドリソソーム)膜の融合を促進し、ウイルスの侵入と細胞質へのウイルスゲノムの放出を可能にする。これまでの研究では、いくつかの神経変性疾患や髄鞘形成疾患に関与するリソソーム膜貫通タンパク質TMEM106B(LacrampeとHuによる解説を参照)の存在量の増加が、SARS-CoV-2による感染を促進することが示されている。Baggenらは、クライオ電子顕微鏡(cryo-EM)研究とin vitro感染アッセイを通じて、ACE2とは独立してウイルスの侵入を可能にするSARS-CoV-2の受容体としてTMEM106Bを同定した。ACE2欠損またはTMEM106B欠損細胞株を用いたin vitro感染研究により、感染がTMEM106Bに依存するSARS-CoV-2分離株が明らかになった。Sタンパク質の受容体結合ドメイン(RBD)にE484D変異を持つウイルスは、TMEM106Bを介した感染力の増強を示した。TMEM106Bに対するモノクローナル抗体がin vitroでウイルスの侵入を阻止する能力は、その標的に対する親和性と相関していた。著者らは、cryo-EM研究を通じて、組換えSタンパク質RBDが、ACE2にも結合するモチーフを介してTMEM106Bに直接結合することを示した。この解析により、さらにSタンパク質との相互作用に重要なTMEM106Bの特定の残基が同定された。これらの残基の変異により、TMEM106Bの存在量や細胞内局在に影響を与えることなく、ウイルスの侵入が阻止された。in vitro研究では、TMEM106Bに対する中和抗体はACE2欠損細胞へのウイルス感染を阻止するが、ACE2過剰発現細胞へのウイルス感染は阻止しないことが示されており、これらのタンパク質が異なるウイルス侵入様式を媒介していることが示唆された。どちらの感染経路でも、細胞表面にヘパラン硫酸が存在することが必要であった。細胞膜融合またはエンドサイトーシスの阻害剤を用いたさらなる研究により、TMEM106Bが、おそらくウイルス膜融合を促進することによって、ウイルスによるエンドサイトーシス後の侵入を促進することが示唆された。合わせると、これらのデータはTMEM106BがACE2の代替受容体として機能し、SARS-CoV-2による感染を支持することを示唆する。

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