ストレスがT細胞を消耗させる

SCIENCE SIGNALING
3 Oct 2023 Vol 16, Issue 805
[DOI: 10.1126/scisignal.adl0724]

Amy E. Baek

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: abaek@aaas.org

A.-M. Globig, S. Zhao, J. Roginsky, V. I. Maltez, J. Guiza, N. Avina-Ochoa, M. Heeg, F. A. Hoffman, O. Chaudhary, J. Wang, G. Senturk, D. Chen, C. O'Connor, S. Pfaff, R. N. Germain, K. A. Schalper, B. Emu, S. M. Kaech, The β₁-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion. Nature 10.1038/s41586-023-06568-6 (2023).

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ストレスに伴うカテコラミンは、β₁-アドレナリン受容体を介してT細胞消耗を促進する。

T細胞は感染やがんに対する免疫応答の開始に不可欠であるが、慢性的な抗原曝露後には消耗し、エフェクター機能を失うことがある。T細胞はアドレナリン受容体を発現すること、またT細胞応答は少なくとも間接的に、交感神経系の影響を受ける可能性があることから、Globigらは、マウスにおけるアドレナリン作動性ストレスシグナル伝達が、T細胞を直接調節するかどうかを検討した。アドレナリンとノルアドレナリンに応答するGタンパク質共役受容体であるβ₁-アドレナリン受容体（ADRB1）をコードするAdrb1が、消耗したCD8⁺ T細胞とより分化したT細胞において発現が増加する遺伝子の1つであった。マウス膵がんでは、消耗マーカーを有するT細胞が交感神経の近傍に濃縮した。ADRB1は、CD8⁺ T細胞においてアデノシン3′,5′-一リン酸（cAMP）とcAMP応答エレメントモジュレーター（CREM）を介してシグナルを伝達し、Adrb1の過剰発現によって、CD8⁺ T細胞受容体の活性が抑制され、消耗が促進された。逆に、Adrb1をノックアウトすると、より終末分化したエフェクターを産生する能力を介してT細胞応答を持続させる、消耗したT細胞の前駆細胞の維持が可能になった。β-遮断薬によりADRB1を薬理学的に阻害すると、cAMPおよびCREMの活性が低下し、終末的に消耗したT細胞の生成が減少した。メラノーマ担がんマウスに、β-遮断薬と免疫チェックポイント阻害（ICB）療法薬を併用投与すると、CD8⁺ T細胞によるサイトカイン産生が増加した。ICB療法に非感受性の膵管腺がんの同所移植マウスモデルでは、ICBと非選択的β-遮断薬の併用により、腫瘍増殖が抑制され、腫瘍内のCD8⁺ T細胞数が増加した。総合すると、これらの結果は、ストレスシグナル伝達とT細胞応答の直接的な関係を強調している。