ストレス顆粒が穴を塞ぐ

SCIENCE SIGNALING
28 Nov 2023 Vol 16, Issue 813
[DOI: 10.1126/scisignal.adn0652]

John F. Foley

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA. Email: jfoley@aaas.org

C. Bussi, A. Mangiarotti, C. Vanhille-Campos, B. Aylan, E. Pellegrino, N. Athanasiadi, A. Fearns, A. Rodgers, T. M. Franzmann, A. šarić, R. Dimova, M. G. Gutierrez, Stress granules plug and stabilize damaged endolysosomal membranes. Nature (2023).

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S. P. Plassmeyer, A. S. Holehouse, Stress granules offer first aid for leaky organelles. Nature (2023).

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リソソーム膜の破裂は穴を塞いで修復を可能にするストレス顆粒の形成を刺激する。

ストレス顆粒は、G3BP、RNA分子、および、その他のタンパク質を含むRNA結合タンパク質の凝縮体であり、さまざまなストレス条件に応答して形成される（PlassmeyerとHolehouseによる解説を参照）。ストレス顆粒は膜のない細胞小器官であるとみなされているが、脂質膜とも結合しうる。リソソームの破裂が細胞ストレスを引き起こすこと、およびG3BPがリソソーム膜と結合しうることに注目し、Bussiらは、リソソーム膜修復機構を調べた。ヒト幹細胞由来マクロファージの超解像顕微鏡観察により、化学的に誘発されたリソソーム破裂の後、G3BP陽性顆粒がリソソーム膜損傷領域にプラグ様パターンを形成することが示された。リソソーム破裂に応答したストレス顆粒の形成はリソソームの酸性化に依存しており、局所的なpH変化が凝縮体の形成を刺激することを示唆した。著者らは、巨大単層小胞とG3BP1-RNA凝縮体からなるin vitro系を用いた実験を通じて、凝縮体が損傷した膜を安定化し、小胞内容物のさらなる漏出を防ぐことを示した。凝縮体の形成がないと、損傷した小胞は崩壊した。分子動力学シミュレーションにより、損傷した膜を安定化するために必要なタンパク質と膜の相互作用が記述された。マクロファージのG3BPをノックダウンすると、リソソーム損傷に応答したストレス顆粒の形成が妨げられ、ESCRTタンパク質などの装置による膜修復が阻害され、損傷したリソソームのオートファジー分解が引き起こされた。結核菌（Mycobacterium tuberculosis、Mtb）は、感染したマクロファージのリソソームに損傷を与える。感染したマクロファージの膜損傷を引き起こしたMtbの近くにストレス顆粒が形成された。G3BP欠損マクロファージでは、対照細胞と比較してMtbの複製が増加した。合わせると、これらのデータは、内膜損傷がストレス顆粒の形成を誘導し、それが損傷した膜を安定化させて修復を可能にすること、この機構がリソソーム損傷に関連する疾患に関係している可能性を示唆している。