より白い褐色脂肪のためのより柔らかい核

SCIENCE SIGNALING
23 Sep 2025 Vol 18, Issue 905
DOI: 10.1126/scisignal.aec3820

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA.

Corresponding author. Email: wwong@aaas.org

H. Kaul, L. Isermann, K. Senft, M. Popovic, T. Georgomanolis, L. Baumann, P. Sivanesan, A. Pouikli, H. Nolte, B. Lucic, X. Hildebrandt, K. Seidel, T. Gnad, F. Gaedke, U. Göbel, F. Peters, M. Cherevatenko, J. H. Park, A. Schauss, N. Peltzer, J. C. Brüning, J.-W. Kornfeld, A. Pfeifer, T. Langer, M. Lusic, S. A. Wickström, C. Frezza, A. Trifunovic, 2-Hydroxyglutarate mediates whitening of brown adipocytes coupled to nuclear softening upon mitochondrial dysfunction. Nat. Metab. 7, 1593–1613 (2025).

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M. P. Mori, O. A. Lozoya, J. H. Santos, BAT mitochondria: Whitening meets softening. Nat. Metab. 7, 1503–1504 (2025).

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ミトコンドリアストレスは核の硬さを低下させる経路を介して褐色脂肪の白色化を促進する。

通常エネルギーを消費する褐色脂肪組織（BAT）は、BATの白色化と呼ばれるプロセスで、白色脂肪組織の特徴の一部を獲得することがある。Kaulらは、このプロセスは代謝物2-ヒドロキシグルタル酸（2HG）のDエナンチオマーによって媒介され、核の硬さの低下を引き起こすことを発見した（Moriらも参照）。このグループが以前に実証したように、ミトコンドリアマトリックスプロテアーゼCLPPを欠損するマウスのBATは、脂肪滴の拡大と複合体I活性の低下によって証明されるように白色化した。BATの白色化は、欠損が全体的（すべての脂肪細胞）であるか、褐色脂肪細胞に特異的であるかに関係なく発生した。CLPP欠損褐色脂肪細胞では、より活性の高い酵素ホスホグリセリン酸脱水素酵素（PHGDH）によって産生される2HGの量が多くなった。薬理学的PHGDH阻害により、CLPP欠損マウスにおける褐色脂肪組織の白色化は元に戻された。CLPP欠損褐色脂肪細胞では、Lys⁴がトリメチル化されたヒストンH3（H3K4me3）の量が増加し、ミトコンドリアストレス応答を示唆する転写および代謝リプログラミング、脂質代謝の抑制、および褐色脂肪細胞の分化の低下も認められた。CLPP欠損褐色脂肪細胞の核の周囲には、より多くのミトコンドリアが密集しており、これが核膜の陥入を引き起こしていた。さらに、CLPP欠損褐色脂肪細胞では核の硬さが低下しており、これはコレステロール量の減少と関連し、コレステロール補充によって回復した。野生型褐色脂肪細胞では、OXPHOSタンパク質の薬理学的不安定化および合成阻害により、2HGおよび脂質の蓄積が増加し、核の硬さが低下した。このように、ミトコンドリアストレスおよび機能不全は2HGの産生を誘導し、これが核の硬さを低下させ、トランスクリプトームの再配線を通じて褐色脂肪細胞の白色化を誘導する。