神経科学
神経活動のためのNotch

Sci. Signal., 15 February 2011
Vol. 4, Issue 160, p. ec45
[DOI: 10.1126/scisignal.4160ec45]

Wei Wong

Science Signaling, AAAS, Washington, DC 20005, USA

膜貫通受容体Notchに対するリガンドの結合は、セクレターゼが媒介する一連の切断イベントを開始させ、結果としてNotch細胞内ドメイン（NICD）が生成する。NICDは核内へ移行して、標的遺伝子の転写を活性化する。Notchシグナル伝達は、神経発生および前駆細胞の運命特定においてよく確立された役割を果たす。2つの研究グループが、ショウジョウバエ（Drosophila）の嗅覚刺激に対する応答、およびマウス海馬ニューロンにおけるシナプス可塑性の促進においてNotchシグナル伝達が果たす役割を明らかにした。Lieberらは、サイトゾルドメインを転写アクチベーターと置換したNotchのキメラタンパク質を用いて、ショウジョウバエのNotch活性をモニターした。この転写アクチベーターは、Notchキメラから切断されると、不安定化緑色蛍光タンパク質（GFP）の転写を促進する。Lieberらは、匂い物質に長時間曝露すると、嗅覚受容体ニューロン（ORN）のNotchが活性化されることを見いだした。Notchシグナル伝達は、異なる匂いに応答して異なるORNパターンで検出された。酢酸ゲラニルと二酸化炭素の場合には、それらの匂いに応答することが知られているORNで検出された。匂い物質が媒介するNotch活性化には、リガンドのDelta（Deltaに温度感受性機能喪失変異を有するハエを用いて決定）、匂い受容体の活性（異なるORNに外因性の匂い受容体を発現させることで決定）、シナプス伝達（破傷風毒素の軽鎖を発現するハエを用いることで決定）が必要であった。DeltaはNotchをトランスに活性化するので、著者らは、活性化されたORNからのシナプス伝達が、周囲のグリア細胞におけるDelta産生を誘導しうると提唱した。
哺乳類の脳では、遺伝子Arc（活動性制御性、細胞骨格関連activity-regulated, cytoskeleton-associated、Arg3.1としても知られる）の発現は、神経活動の亢進によって誘導される。別の論文では、Alberiらは、ArcとNICDの分布が重複していることを見いだし、Notch1シグナル伝達が活動中の海馬ニューロンで生じていると示唆した。NICD存在量の変化は、神経活動の変化と相関しており、神経活動はNotch1の存在量とNotchリガンドをコードするJag1の存在量も増大させた。新しい環境を探索したマウスではArc1またはNotch1に関して染色されたニューロンの数が増加しており、Arc1陽性のニューロンのほとんどでは核にNotch1が存在していた。Arc欠失マウスでは、NICDの存在量が減少しており、新しい環境の探索に応答するNotch1存在量の増大は認められなかった。Arc変異ニューロンではNICD1の存在量が減少しており、この表現型の回復にはArcのエンドフィリンに対する結合能が必要であった。Notchのプロッシングには、ダイナミンが促進する過程を介するエンドサイトーシスが必要であり、Arcとダイナミンは大脳皮質抽出液から免疫共沈降された。海馬のNotch1を生後に条件欠損させたマウス（Notch1 cKO）に由来する海馬切片では、野生型マウスのものと比較して長期増強（LTP）が低下していた。さらに、Notch cKOマウスには、認知欠損および記憶欠損が認められた。このように、Notchの活性化は、ショウジョウバエORNにおいて神経活動に応答して生じ、マウス脳においてシナプス可塑性を促進する。

T. Lieber, S. Kidd, G. Struhl, DSL-Notch signaling in the Drosophila brain in response to olfactory stimulation. Neuron 69, 468-481 (2011). [Online Journal]

L. Alberi, S. Liu, Y. Wang, R. Badie, C. Smith-Hicks, J. Wu, T. J. Pierfelice, B. Abazyan, M. P. Mattson, D. Kuhl, M. Pletnikov, P. F. Worley, N. Gaiano, Activity-induced Notch signaling in neurons requiresArc/Arg3.1 and is essential for synaptic plasticity in hippocampal networks. Neuron 69, 437-444 (2011). [Online Journal]

W. Wong, Notch for Neuronal Activity. Sci. Signal. 4, ec45 (2011).