B細胞受容体の一価連結と多価連結はSykおよびSrcファミリーキナーゼへの異なる依存性を示す

Sci. Signal., 1 January 2013
Vol. 6, Issue 256, p. ra1
[DOI: 10.1126/scisignal.2003220]

Sayak Mukherjee¹, Jing Zhu², Julie Zikherman², Ramya Parameswaran², Theresa A. Kadlecek², Qi Wang³, Byron Au-Yeung², Hidde Ploegh⁴, John Kuriyan³, Jayajit Das^1,5,6*, and Arthur Weiss^2*

¹ Battelle Center for Mathematical Medicine, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital, Department of Pediatrics, The Ohio State University, Columbus, OH 43205, USA.
² The Rosalind Russell Research Center for Arthritis, Department of Medicine, Howard Hughes Medical Institute, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
³ Department of Molecular and Cell Biology, Department of Chemistry, Howard Hughes Medical Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA.
⁴ Department of Biology, Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02142, USA.
⁵ Department of Physics, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
⁶ Biophysics Graduate Program, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: aweiss@medicine.ucsf.edu (A.W.); das.70@osu.edu (J.D.)

要約：SrcおよびSykファミリーのキナーゼは、B細胞受容体（BCR）の膜近位でのシグナル伝達の開始において重要な役割を果たす、2組の異なるキナーゼである。しかし、Srcファミリーキナーゼ（SFK）とSykはいずれも、BCRを構成するタンパク質に存在する免疫受容体活性化チロシンモチーフ（ITAM）をリン酸化する能力を有するので、T細胞などの他のリンパ球と異なって、B細胞ではこれらのキナーゼの「役割分担」があまり明確ではない。B細胞が活性化のためにSFKとSykの両方を必要とする理由を解明するために、われわれは、計算モデル作成とin vitro実験によって、BCRシグナル伝達における両ファミリーのキナーゼの役割について検討した。計算モデルから、BCRの空間的クラスター化が多量体リガンドによって誘導された場合には、正のフィードバックによってSykがSFKの欠損を十分に代償できるようになることが示唆された。われわれは、この予測を実験によって確認した。一方、BCRクラスター化を引き起こさない単量体リガンドによってB細胞が刺激された場合には、完全かつ迅速なBCR活性化にSykとSFKの両方が必要であった。われわれのデータは、病原体の単量体抗原に対するBCRの感受性の増大と、空間的なBCRクラスター化を誘導可能な病原体の可溶性多量体抗原に対する迅速な応答の媒介において、SFKが中心的な役割を果たす可能性を示唆する。

S. Mukherjee, J. Zhu, J. Zikherman, R. Parameswaran, T. A. Kadlecek, Q. Wang, B. Au-Yeung, H. Ploegh, J. Kuriyan, J. Das, A. Weiss, Monovalent and Multivalent Ligation of the B Cell Receptor Exhibit Differential Dependence upon Syk and Src Family Kinases. Sci. Signal. 6, ra1 (2013).