低分子量GTPaseであるARF6はWNT5Aの媒介するメラノーマの浸潤および転移時のβ-カテニン転写活性を刺激する

Sci. Signal., 5 March 2013
Vol. 6, Issue 265, p. ra14
[DOI: 10.1126/scisignal.2003398]

Allie H. Grossmann^1,2,3*, Jae Hyuk Yoo^3,4*, James Clancy⁵, Lise K. Sorensen³, Alanna Sedgwick⁵, Zongzhong Tong⁶, Kirill Ostanin⁶, Aaron Rogers¹, Kenneth F. Grossmann^7,8, Sheryl R. Tripp⁹, Kirk R. Thomas^3,7, Crislyn D’Souza-Schorey⁵, Shannon J. Odelberg^3,6,7†, and Dean Y. Li^{3,4,7,10,11†}

¹ Department of Pathology, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
² ARUP Laboratories, University of Utah, Salt Lake City, UT 84108, USA.
³ Program in Molecular Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
⁴ Department of Oncological Sciences, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
⁵ Department of Biological Sciences, University of Notre Dame, Notre Dame, IN 46556, USA.
⁶ Navigen Inc., Salt Lake City, UT 84108, USA.
⁷ Department of Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.
⁸ Division of Medical Oncology, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.
⁹ ARUP Institute for Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, UT 84112, USA.
¹⁰ Cardiology Section, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT 84112, USA.
¹¹ The Key Laboratory for Human Disease Gene Study of Sichuan Province, Institute of Laboratory Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu, Sichuan 610072, China.

^* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: dean.li@u2m2.utah.edu (D.Y.L.); sodelber@genetics.utah.edu (S.J.O.)

要約：β-カテニンには細胞において、細胞膜でのカドヘリンベースの接着を強化し、核での転写を活性化するという二重の機能がある。本研究では、WNT5Aが、メラノーマ細胞において、グアノシントリホスファターゼであるアデノシン二リン酸リボシル化因子6（ARF6）を活性化することにより、N-カドヘリンとβ-カテニンの複合体の破壊を刺激することを明らかにした。WNT5AはFrizzled 4–LRP6（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6）受容体複合体と結合することによりARF6を活性化し、その結果、N-カドヘリンからβ-カテニンを遊離させ、遊離β-カテニンのプールを増やし、β-カテニンの媒介する転写を亢進させ、浸潤を刺激した。WNT5Aとは逆に、ガイダンス因子SLIT2とその受容体ROBO1はARF6の活性化を阻害し、その結果、N-カドヘリンとβ-カテニンの相互作用を安定化させ、転写および浸潤を抑制した。このように、ARF6はメラノーマ細胞における競合シグナルを統合し、外部キューに対する可塑性を可能にした。さらに、ARF6の低分子阻害は培養下で接着結合を安定化させ、β-カテニンシグナル伝達およびメラノーマ細胞の浸潤性を遮断し、また、マウスの自然肺転移を低減させたことから、がんにおいてARF6を標的とすることがWNT/β-カテニンシグナル伝達阻害の手段となると考えられる。

A. H. Grossmann, J. H. Yoo, J. Clancy, L. K. Sorensen, A. Sedgwick, Z. Tong, K. Ostanin, A. Rogers, K. F. Grossmann, S. R. Tripp, K. R. Thomas, C. D’Souza-Schorey, S. J. Odelberg, D. Y. Li, The Small GTPase ARF6 Stimulates β-Catenin Transcriptional Activity During WNT5A-Mediated Melanoma Invasion and Metastasis. Sci. Signal. 6, ra14 (2013).