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低分子量GTPaseであるARF6はWNT5Aの媒介するメラノーマの浸潤および転移時のβ-カテニン転写活性を刺激する

The Small GTPase ARF6 Stimulates β-Catenin Transcriptional Activity During WNT5A-Mediated Melanoma Invasion and Metastasis

Research Article

Sci. Signal., 5 March 2013
Vol. 6, Issue 265, p. ra14
[DOI: 10.1126/scisignal.2003398]

Allie H. Grossmann1,2,3*, Jae Hyuk Yoo3,4*, James Clancy5, Lise K. Sorensen3, Alanna Sedgwick5, Zongzhong Tong6, Kirill Ostanin6, Aaron Rogers1, Kenneth F. Grossmann7,8, Sheryl R. Tripp9, Kirk R. Thomas3,7, Crislyn D’Souza-Schorey5, Shannon J. Odelberg3,6,7†, and Dean Y. Li3,4,7,10,11†

1 Department of Pathology, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
2 ARUP Laboratories, University of Utah, Salt Lake City, UT 84108, USA.
3 Program in Molecular Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
4 Department of Oncological Sciences, University of Utah, Salt Lake City, UT 84112, USA.
5 Department of Biological Sciences, University of Notre Dame, Notre Dame, IN 46556, USA.
6 Navigen Inc., Salt Lake City, UT 84108, USA.
7 Department of Medicine, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.
8 Division of Medical Oncology, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, Salt Lake City, UT 84132, USA.
9 ARUP Institute for Clinical and Experimental Pathology, Salt Lake City, UT 84112, USA.
10 Cardiology Section, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT 84112, USA.
11 The Key Laboratory for Human Disease Gene Study of Sichuan Province, Institute of Laboratory Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu, Sichuan 610072, China.

* These authors contributed equally to this work.

† To whom correspondence should be addressed. E-mail: dean.li@u2m2.utah.edu (D.Y.L.); sodelber@genetics.utah.edu (S.J.O.)

要約:β-カテニンには細胞において、細胞膜でのカドヘリンベースの接着を強化し、核での転写を活性化するという二重の機能がある。本研究では、WNT5Aが、メラノーマ細胞において、グアノシントリホスファターゼであるアデノシン二リン酸リボシル化因子6(ARF6)を活性化することにより、N-カドヘリンとβ-カテニンの複合体の破壊を刺激することを明らかにした。WNT5AはFrizzled 4–LRP6(低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質6)受容体複合体と結合することによりARF6を活性化し、その結果、N-カドヘリンからβ-カテニンを遊離させ、遊離β-カテニンのプールを増やし、β-カテニンの媒介する転写を亢進させ、浸潤を刺激した。WNT5Aとは逆に、ガイダンス因子SLIT2とその受容体ROBO1はARF6の活性化を阻害し、その結果、N-カドヘリンとβ-カテニンの相互作用を安定化させ、転写および浸潤を抑制した。このように、ARF6はメラノーマ細胞における競合シグナルを統合し、外部キューに対する可塑性を可能にした。さらに、ARF6の低分子阻害は培養下で接着結合を安定化させ、β-カテニンシグナル伝達およびメラノーマ細胞の浸潤性を遮断し、また、マウスの自然肺転移を低減させたことから、がんにおいてARF6を標的とすることがWNT/β-カテニンシグナル伝達阻害の手段となると考えられる。

A. H. Grossmann, J. H. Yoo, J. Clancy, L. K. Sorensen, A. Sedgwick, Z. Tong, K. Ostanin, A. Rogers, K. F. Grossmann, S. R. Tripp, K. R. Thomas, C. D’Souza-Schorey, S. J. Odelberg, D. Y. Li, The Small GTPase ARF6 Stimulates β-Catenin Transcriptional Activity During WNT5A-Mediated Melanoma Invasion and Metastasis. Sci. Signal. 6, ra14 (2013).

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