AktとPP2Aはグアニンヌクレオチド交換因子Dock6を相互に調節して感覚ニューロンの軸索成長を制御する

Sci. Signal., 5 March 2013
Vol. 6, Issue 265, p. ra15
[DOI: 10.1126/scisignal.2003661]

Yuki Miyamoto^1,2, Tomohiro Torii¹, Natsuki Yamamori^1,3, Toru Ogata⁴, Akito Tanoue¹, and Junji Yamauchi^1,2,3*

¹ Department of Pharmacology, National Research Institute for Child Health and Development, Setagaya, Tokyo 157-8535, Japan.
² The Japan Human Sciences Foundation, Chuo, Tokyo 103-0001, Japan.
³ Department of Biological Sciences, Tokyo Institute of Technology, Midori, Yokohama 226-8501, Japan.
⁴ Department of Rehabilitation for the Movement Functions, National Rehabilitation Center for Persons with Disabilities, Saitama 359-8555, Japan.

* To whom correspondence should be addressed. E-mail: yamauchi-j@ncchd.go.jp or jyamauchi@nch.go.jp

要約

ニューロンの発生においては、軸索が長距離を進み、最終的に末梢組織などの標的と精密な接続を形成する。Dock6は、RhoファミリーのグアノシントリホスファターゼRac1およびCdc42を活性化させ、アクチン細胞骨格を調節する、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）である。われわれは、Dock6のSer¹¹⁹⁴がリン酸化されると、GEF活性が阻害され、in vitroおよびin vivoで、胎生期の感覚ニューロンの軸索成長と生後の感覚ニューロンの軸索再生が抑制されることを見出した。軸索が成長しつつある発生初期には、プロテインホスファターゼPP2AがDock6と相互作用し、脱リン酸化することにより、Dock6の活性を増大させた。発生後期には、キナーゼAktの存在量が増加し、AktのDock6との結合と、Dock6のSer¹¹⁹⁴でのリン酸化が生じた。Dock6を欠損したマウスの後根神経節ニューロンでは、リン酸化不可能なS1194A変異をもつDock6の再導入によって、軸索伸長が回復したが、分岐数は回復しなかった。一方、リン酸化を模倣するS1194E変異をもつDock6を再導入すると、早期の分岐が生じた。このように、Dock6のSer¹¹⁹⁴でのリン酸化状態は、この因子が感覚ニューロンの軸索伸長と分岐のどちらを促進するのかを決定しており、軸索成長中のRho-GEFに対するキナーゼとホスファターゼの作用の相互関係を明らかにしている。

Y. Miyamoto, T. Torii, N. Yamamori, T. Ogata, A. Tanoue, J. Yamauchi, Akt and PP2A Reciprocally Regulate the Guanine Nucleotide Exchange Factor Dock6 to Control Axon Growth of Sensory Neurons. Sci. Signal. 6, ra15 (2013).