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p38 MAPKによるシグナル伝達は、選択的なprimaryマイクロRNAのプロセッシングのために、マイクロプロセッサ構成要素p68の核局在化を促進する

Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs

Research Article

Sci. Signal., 12 March 2013
Vol. 6, Issue 266, p. ra16
[DOI: 10.1126/scisignal.2003706]

Sungguan Hong1*, Hyangsoon Noh1*, Haoming Chen2, Ravi Padia1, Zhixing K. Pan3, Shi-Bing Su4, Qing Jing5, Han-Fei Ding6,7, and Shuang Huang1,4,7†

1 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
2 State Key Laboratory of Genetic Engineering and MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology, Institute of Genetics, College of Life Science, Fudan University, Shanghai 200433, China.
3 Department of Immunology and Medical Microbiology, University of Toledo Health Science Center, Toledo, OH 43606, USA.
4 Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China.
5 Changhai Hospital, Shanghai 200433, China.
6 Department of Pathology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
7 Cancer Center, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: shuang@gru.edu

要約:生物学的過程および疾病の過程においてマイクロRNA(miRNA)が重要であることから、miRNAの存在量を調節する機構の理解を深めることが必要になる。われわれは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)p38およびその下流のエフェクターキナーゼMAPK活性化プロテインキナーゼ2(MK2)が、primarymiRNA(pri-miRNA)サブセットの効率的なプロセッシングに必要であることを示した。酵母two-hybridスクリーニング法を通して、pri-miRNAをプロセッシングするDrosha複合体の重要な構成要素であるp68(DDX5としても知られる)を、MK2と相互作用するタンパク質として同定し、細胞のSer197においてMK2がp68をリン酸化することを明らかにした。p38阻害因子で処理した野生型のマウス胚性線維芽細胞(MEF)、あるいはMK2欠損(MK2-/-)MEFでは、リン酸化模倣変異型p68によりpri-miRNAプロセッシングが完全に回復したことから、この過程にはMK2を介したp68のリン酸化が必須であることが示唆された。野生型MEFの核にはp68が存在するが、MK2-/-MEFでは大部分のp68が細胞質に認められることが明らかになった。p68の核局在化は、MK2を介したSer197のリン酸化に依存していた。さらに、p38 MAPKの阻害により、c-Mycを標的にするmiRNA miR-145の生合成の抑制を通してc-Mycの存在量が増大することで、野生型MEFおよび乳癌MCF7細胞の増殖が促進された。pri-miRNAのプロセッシングは核内で生じるため、われわれの結果から、p38 MAPK–MK2シグナル伝達経路が、p68の核局在化を促進することでmiRNAの生合成を亢進させることが示唆される。

S. Hong, H. Noh, H. Chen, R. Padia, Z. K. Pan, S.-B. Su, Q. Jing, H.-F. Ding, S. Huang, Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs. Sci. Signal. 6, ra16 (2013).

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