p38 MAPKによるシグナル伝達は、選択的なprimaryマイクロRNAのプロセッシングのために、マイクロプロセッサ構成要素p68の核局在化を促進する

Sci. Signal., 12 March 2013
Vol. 6, Issue 266, p. ra16
[DOI: 10.1126/scisignal.2003706]

Sungguan Hong^1*, Hyangsoon Noh^1*, Haoming Chen², Ravi Padia¹, Zhixing K. Pan³, Shi-Bing Su⁴, Qing Jing⁵, Han-Fei Ding^6,7, and Shuang Huang^1,4,7†

¹ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
² State Key Laboratory of Genetic Engineering and MOE Key Laboratory of Contemporary Anthropology, Institute of Genetics, College of Life Science, Fudan University, Shanghai 200433, China.
³ Department of Immunology and Medical Microbiology, University of Toledo Health Science Center, Toledo, OH 43606, USA.
⁴ Research Center for Traditional Chinese Medicine Complexity System, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China.
⁵ Changhai Hospital, Shanghai 200433, China.
⁶ Department of Pathology, Medical College of Georgia, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.
⁷ Cancer Center, Georgia Health Sciences University, Augusta, GA 30912, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: shuang@gru.edu

要約

生物学的過程および疾病の過程においてマイクロRNA（miRNA）が重要であることから、miRNAの存在量を調節する機構の理解を深めることが必要になる。われわれは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）p38およびその下流のエフェクターキナーゼMAPK活性化プロテインキナーゼ2（MK2）が、primarymiRNA（pri-miRNA）サブセットの効率的なプロセッシングに必要であることを示した。酵母two-hybridスクリーニング法を通して、pri-miRNAをプロセッシングするDrosha複合体の重要な構成要素であるp68（DDX5としても知られる）を、MK2と相互作用するタンパク質として同定し、細胞のSer¹⁹⁷においてMK2がp68をリン酸化することを明らかにした。p38阻害因子で処理した野生型のマウス胚性線維芽細胞（MEF）、あるいはMK2欠損（MK2^-/-）MEFでは、リン酸化模倣変異型p68によりpri-miRNAプロセッシングが完全に回復したことから、この過程にはMK2を介したp68のリン酸化が必須であることが示唆された。野生型MEFの核にはp68が存在するが、MK2^-/-MEFでは大部分のp68が細胞質に認められることが明らかになった。p68の核局在化は、MK2を介したSer¹⁹⁷のリン酸化に依存していた。さらに、p38 MAPKの阻害により、c-Mycを標的にするmiRNA miR-145の生合成の抑制を通してc-Mycの存在量が増大することで、野生型MEFおよび乳癌MCF7細胞の増殖が促進された。pri-miRNAのプロセッシングは核内で生じるため、われわれの結果から、p38 MAPK-MK2シグナル伝達経路が、p68の核局在化を促進することでmiRNAの生合成を亢進させることが示唆される。

S. Hong, H. Noh, H. Chen, R. Padia, Z. K. Pan, S.-B. Su, Q. Jing, H.-F. Ding, S. Huang, Signaling by p38 MAPK Stimulates Nuclear Localization of the Microprocessor Component p68 for Processing of Selected Primary MicroRNAs. Sci. Signal. 6, ra16 (2013).