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制御不能のRasGRP1がサイトカイン受容体入力に応答しT細胞白血病を誘発する

Dysregulated RasGRP1 Responds to Cytokine Receptor Input in T Cell Leukemogenesis

Research Article

Sci. Signal., 26 March 2013
Vol. 6, Issue 268, p. ra21
[DOI: 10.1126/scisignal.2003848]

Catherine Hartzell1*, Olga Ksionda1*, Ed Lemmens1*, Kristen Coakley1, Ming Yang2, Monique Dail3, Richard C. Harvey4, Christopher Govern2, Jeroen Bakker1, Tineke L. Lenstra1, Kristin Ammon3, Anne Boeter1, Stuart S. Winter5, Mignon Loh3, Kevin Shannon3, Arup K. Chakraborty2,6,7,8,9, Matthias Wabl10, and Jeroen P. Roose1†

1 Department of Anatomy, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
2 Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
3 Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
4 Department of Pathology, University of New Mexico School of Medicine, MSC 10 5590, Albuquerque, NM 87131, USA.
5 Department of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine, MSC 10 5590, Albuquerque, NM 87131, USA.
6 Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
7 Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
8 Department of Physics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
9 Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
10 Department of Immunology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: jeroen.roose@ucsf.edu

要約:T細胞急性リンパ性白血病/リンパ腫(T-ALL)において、低分子量GTP分解酵素Rasによるシグナル伝達の亢進は一般的であるが、その根底にある機構は不明である。われわれは、白血病誘発に寄与するRas活性化因子として、グアニンヌクレオチド交換因子RasGRP1(マウスではRasgrp1)を同定した。多くの小児T-ALL患者ではRasGRP1の発現が亢進していることを認めたが、K-RasG12DなどのKRASNRASの突然変異を有する稀な早期前駆T細胞型のT-ALL患者では観察されない。野生型マウスの白血病スクリーニングでは、Rasgrp1発現の亢進に至るレトロウイルス挿入が高頻度で確認されたが、構成的活性化型のRasをコードする突然変異K-RasG12Dを発現しているマウスでは、これが確認されなかった。Rasgrp1と発がん性のK-RasG12Dは、異なる機構を介してT-ALLを促進していた。K-RasG12DによるT-ALLの場合、細胞増殖を促進するためには、亢進されたRas活性化が細胞周期停止から分離される必要があった。Rasgrp1発現が亢進しているマウスのT-ALL細胞において、われわれは、これまで特性が明らかにされていないサイトカイン受容体-活性化Ras経路にRasgrp1が寄与し、in vivoにおいてT-ALL細胞の増殖を刺激することを認めた。これは、T-ALL患者のRas下流にあるエフェクターキナーゼの、動的な活性化パターンを伴っていた。Rasgrp1量の減少が、サイトカイン刺激性Rasシグナル伝達を抑制し、in vivoにおいてT-ALLの増殖を低下させていた。サイトカイン受容体の下流にRasGRP1が位置すること、また、RasGRP1量に応じて異なる臨床成績が確認されたことから、RasGRP1はT-ALLに関して魅力的な将来の層別化マーカーといえる。

C. Hartzell, O. Ksionda, E. Lemmens, K. Coakley, M. Yang, M. Dail, R. C. Harvey, C. Govern, J. Bakker, T. L. Lenstra, K. Ammon, A. Boeter, S. S. Winter, M. Loh, K. Shannon, A. K. Chakraborty, M. Wabl, J. P. Roose, Dysregulated RasGRP1 Responds to Cytokine Receptor Input in T Cell Leukemogenesis. Sci. Signal. 6, ra21 (2013).

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