制御不能のRasGRP1がサイトカイン受容体入力に応答しT細胞白血病を誘発する

Sci. Signal., 26 March 2013
Vol. 6, Issue 268, p. ra21
[DOI: 10.1126/scisignal.2003848]

Catherine Hartzell^1*, Olga Ksionda^1*, Ed Lemmens^1*, Kristen Coakley¹, Ming Yang², Monique Dail³, Richard C. Harvey⁴, Christopher Govern², Jeroen Bakker¹, Tineke L. Lenstra¹, Kristin Ammon³, Anne Boeter¹, Stuart S. Winter⁵, Mignon Loh³, Kevin Shannon³, Arup K. Chakraborty^2,6,7,8,9, Matthias Wabl¹⁰, and Jeroen P. Roose^1†

¹ Department of Anatomy, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
² Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
³ Department of Pediatrics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
⁴ Department of Pathology, University of New Mexico School of Medicine, MSC 10 5590, Albuquerque, NM 87131, USA.
⁵ Department of Pediatrics, University of New Mexico School of Medicine, MSC 10 5590, Albuquerque, NM 87131, USA.
⁶ Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁷ Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁸ Department of Physics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁹ Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
¹⁰ Department of Immunology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: jeroen.roose@ucsf.edu

要約

T細胞急性リンパ性白血病／リンパ腫（T-ALL）において、低分子量GTP分解酵素Rasによるシグナル伝達の亢進は一般的であるが、その根底にある機構は不明である。われわれは、白血病誘発に寄与するRas活性化因子として、グアニンヌクレオチド交換因子RasGRP1（マウスではRasgrp1）を同定した。多くの小児T-ALL患者ではRasGRP1の発現が亢進していることを認めたが、K-Ras^G12DなどのKRASとNRASの突然変異を有する稀な早期前駆T細胞型のT-ALL患者では観察されない。野生型マウスの白血病スクリーニングでは、Rasgrp1発現の亢進に至るレトロウイルス挿入が高頻度で確認されたが、構成的活性化型のRasをコードする突然変異K-Ras^G12Dを発現しているマウスでは、これが確認されなかった。Rasgrp1と発がん性のK-Ras^G12Dは、異なる機構を介してT-ALLを促進していた。K-Ras^G12DによるT-ALLの場合、細胞増殖を促進するためには、亢進されたRas活性化が細胞周期停止から分離される必要があった。Rasgrp1発現が亢進しているマウスのT-ALL細胞において、われわれは、これまで特性が明らかにされていないサイトカイン受容体-活性化Ras経路にRasgrp1が寄与し、in vivoにおいてT-ALL細胞の増殖を刺激することを認めた。これは、T-ALL患者のRas下流にあるエフェクターキナーゼの、動的な活性化パターンを伴っていた。Rasgrp1量の減少が、サイトカイン刺激性Rasシグナル伝達を抑制し、in vivoにおいてT-ALLの増殖を低下させていた。サイトカイン受容体の下流にRasGRP1が位置すること、また、RasGRP1量に応じて異なる臨床成績が確認されたことから、RasGRP1はT-ALLに関して魅力的な将来の層別化マーカーといえる。

C. Hartzell, O. Ksionda, E. Lemmens, K. Coakley, M. Yang, M. Dail, R. C. Harvey, C. Govern, J. Bakker, T. L. Lenstra, K. Ammon, A. Boeter, S. S. Winter, M. Loh, K. Shannon, A. K. Chakraborty, M. Wabl, J. P. Roose, Dysregulated RasGRP1 Responds to Cytokine Receptor Input in T Cell Leukemogenesis. Sci. Signal. 6, ra21 (2013).