脂質−誘導毒性は内皮細胞による取り込みにVanin-1を必要とする血管新生マイクロ粒子の肝細胞による放出を刺激する

Sci. Signal., 8 October 2013
Vol. 6, Issue 296, p. ra88
[DOI: 10.1126/scisignal.2004512]

Davide Povero¹, Akiko Eguchi¹, Ingrid R. Niesman², Nektaria Andronikou³, Xavier de Mollerat du Jeu³, Anny Mulya⁴, Michael Berk⁴, Milos Lazic¹, Samjana Thapaliya⁴, Maurizio Parola⁵, Hemal H. Patel^6,2, and Ariel E. Feldstein^1*

¹ Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
² Department of Anesthesiology, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
³ Life Technologies, Carlsbad, CA 92008, USA.
⁴ Department of Cellular and Molecular Medicine, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.
⁵ Department of Clinical and Biological Sciences, University of Torino, Torino 10123, Italy.
⁶ Veterans Affairs San Diego Healthcare System, San Diego, CA 92093, USA.

* Corresponding author. E-mail: afeldstein@ucsd.edu

要旨

血管新生は、肥満と関係する一般的な慢性肝疾患であるヒト脂肪性肝炎およびその実験モデルの鍵となる病理学的特徴である。われわれは、肝細胞が脂肪性肝炎のいくつかの型の肝臓で見られる脂質の蓄積を模倣する状況に応答して膜結合小胞の一種であるマイクロ粒子を生成し、そのマイクロ粒子が血管新生を促進することを示した。内皮細胞株に用いた場合、飽和遊離脂肪酸にさらされたマウス肝細胞やヒト肝細胞株の培養培地は、血管新生に必要な二過程である、細胞移動および管形成を誘導した。カスパーゼ3が阻害された肝細胞由来の培地や超遠心分離によりマイクロ粒子を除去した培地は、血管新生を促進する活性を欠いていた。単離された肝細胞由来のマイクロ粒子はin vitroで内皮細胞の細胞移動および管形成を、マウスで血管新生を誘導し、それらはマイクロ粒子の細胞内移行に依存する過程であった。マイクロ粒子の細胞内移行は、マイクロ粒子上に豊富にある表面タンパク質である、表面酵素Vanin-1（VNN1）と内皮細胞の脂質ラフト領域の相互作用を必要とした。肝細胞由来マイクロ粒子は、食餌で誘導された脂肪性肝炎を罹患するマウスの血液中に多く見られ、マイクロ粒子の量と重症度は相関した。カスパーゼ3の遺伝学的除去やVNN1を標的とするRNA干渉は、マウスを脂肪性肝炎が誘導する肝臓における病的血管新生から保護し、マイクロ粒子の血管新生促進作用を失わせる結果となった。われわれのデータは、肝細胞由来のマイクロ粒子を脂肪性肝炎における血管新生および肝臓損傷に寄与する危険シグナルとして同定し、この症状の治療標的となることを示唆した。

D. Povero, A. Eguchi, I. R. Niesman, N. Andronikou, X. de Mollerat du Jeu, A. Mulya, M. Berk, M. Lazic, S. Thapaliya, M. Parola, H. H. Patel, A. E. Feldstein, Lipid-Induced Toxicity Stimulates Hepatocytes to Release Angiogenic Microparticles That Require Vanin-1 for Uptake by Endothelial Cells. Sci. Signal. 6, ra88 (2013).