ヘテロマーのMT₁/MT₂メラトニン受容体が光受容体の機能を調節する

Sci. Signal., 8 October 2013
Vol. 6, Issue 296, p. ra89
[DOI: 10.1126/scisignal.2004302]

Kenkichi Baba^1*, Abla Benleulmi-Chaachoua^2,3,4*, Anne-Sophie Journé^2,3,4, Maud Kamal^2,3,4, Jean-Luc Guillaume^2,3,4, Sébastien Dussaud⁵, Florence Gbahou^2,3,4, Katia Yettou^2,3,4, Cuimei Liu¹, Susana Contreras-Alcantara¹, Ralf Jockers^2,3,4†‡, and Gianluca Tosini^1†‡

¹ Neuroscience Institute and Department of Pharmacology and Toxicology, Morehouse School of Medicine, Atlanta, GA 30310, USA.
² INSERM, U1016, Institut Cochin, Paris, France.
³ CNRS, UMR 8104, Paris, France.
⁴ Université Paris Descartes, Paris, France.
⁵ Centre d’Expérimentation Fonctionnelle, Hôpital Pitié-Salpêtrière Medical Faculty, Université Pierre et Marie Curie, FR-75013 Paris, France.

^* Co-first authors.

† Co-last authors.

‡ Corresponding author. E-mail: gtosini@msm.edu (G.T.); ralf.jockers@inserm.fr (R.J.)

要約

Gタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体（GPCR）ヘテロマーの形成により、シグナル伝達の多様化が可能になり、薬剤選択性が向上することが大いに期待される。これらのオリゴマー化事象に関する研究のほとんどは、異種発現系で実施されており、in vivoでの検証は行われていない場合が多いため、GPCRヘテロマー化の生理的意義が疑われている。メラトニン受容体MT₁およびMT₂は、培養細胞に発現させると、ホモマーおよびヘテロマーとして存在する。われわれは、メラトニンMT₁/MT₂ヘテロマーが、マウスの桿体光受容体の光感受性に対するメラトニンの作用を仲介することを示した。メラトニンのこの作用には、ヘテロマー特異的ホスホリパーゼC／プロテインキナーゼC（PLC/PKC）経路の活性化が関わっていた。さらに、MT₁^–/–またはMT₂^–/–マウスや、光受容細胞に機能性MT₁/MT₂ヘテロマーの形成を妨げる非機能性MT₂変異体を過剰発現しているマウスにおいては、この作用が消失した。本研究は、網膜機能におけるメラトニン受容体ヘテロマーの必須の役割を立証しているだけでなく、GPCRヘテロマー化の生理的重要性をin vivoで裏付けている。したがって、MT₁/MT₂ヘテロマー複合体は、光受容体の機能を向上させるための特異的な薬理学的標的となる可能性がある。

K. Baba, A. Benleulmi-Chaachoua, A.-S. Journé, M. Kamal, J.-L. Guillaume, S. Dussaud, F. Gbahou, K. Yettou, C. Liu, S. Contreras-Alcantara, R. Jockers, G. Tosini, Heteromeric MT₁/MT₂ Melatonin Receptors Modulate Photoreceptor Function. Sci. Signal. 6, ra89 (2013).