in vivoにおいて、Sos1がアダプタータンパク質LATをオリゴマー化する能力は、グアニンヌクレオチド交換活性から分離できる

Sci. Signal., 12 November 2013
Vol. 6, Issue 301, p. ra99
[DOI: 10.1126/scisignal.2004494]

Robert L. Kortum, Lakshmi Balagopalan, Clayton P. Alexander, Julie Garcia, John M. Pinski, Robert K. Merrill, Phan H. Nguyen, Wenmei Li, Isha Agarwal, Itoro O. Akpan, Connie L. Sommers, and Lawrence E. Samelson^*

Laboratory of Cellular and Molecular Biology, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

* Corresponding author. E-mail: samelsonl@helix.nih.gov

要約

グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）Sos1（Son of Sevenless 1）による低分子量GTP分解酵素Rasの活性化は、多くの受容体刺激シグナル伝達経路の中心的な特徴である。発達中のT細胞（胸腺細胞）において、細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）のSos1依存性の活性化は、細胞の増殖および分化を刺激するために必要である。われわれは、Sos1が、GEF活性に加えて、T細胞アダプタータンパク質LAT（T細胞を活性化するリンカー）のオリゴマー化の核を成す足場としてin vivoで働くことを示す。Sos1の足場機能は、アダプタータンパク質Grb2に対する結合能力に依存した。さらに、Sos1のGEF活性とSos1に依存するLATオリゴマー化は、in vivoで分離できる機能であった。Sos1のGEF活性が、T細胞受容体（TCR）刺激に応答した至適なERKリン酸化に必要であったのに対し、Sos1に依存するLATオリゴマー化は、ホスホリパーゼC-γ1の最大限のTCR依存性リン酸化および活性化ならびにCa²⁺シグナル伝達に必要であった。最後に、これらのSos1機能はいずれも初期の胸腺細胞増殖に必要であった。Sos1-欠損マウスにおいて、Sos1のGEF活性またはLATオリゴマー化機能のどちらかを遺伝子組換えにより回復させただけでは、胸腺細胞の発達は救済されなかったが、同一細胞においてこれら2つのシグナルを同時に再構築すると、正常なT細胞発達が回復した。Sos1がRasGEFとして、そしてGrb2依存性アダプターオリゴマー化の核を成す足場として働く能力は、成長因子受容体により活性化される経路など、他のGrb2依存性経路にも見出されるかもしれない。

R. L. Kortum, L. Balagopalan, C. P. Alexander, J. Garcia, J. M. Pinski, R. K. Merrill, P. H. Nguyen, W. Li, I. Agarwal, I. O. Akpan, C. L. Sommers, L. E. Samelson, The Ability of Sos1 to Oligomerize the Adaptor Protein LAT Is Separable from Its Guanine Nucleotide Exchange Activity in Vivo. Sci. Signal. 6, ra99 (2013).