相互ネットワークモチーフは糸球体足細胞の形態と腎機能を制御する

Sci. Signal., 4 February 2014
Vol. 7, Issue 311, p. ra12
[DOI: 10.1126/scisignal.2004621]

Evren U. Azeloglu^1*, Simon V. Hardy^1*†, Narat John Eungdamrong^1‡, Yibang Chen¹, Gomathi Jayaraman¹, Peter Y. Chuang², Wei Fang¹, Huabao Xiong³, Susana R. Neves^1,4, Mohit R. Jain⁵, Hong Li⁵, Avi Ma'ayan¹, Ronald E. Gordon⁶, John Cijiang He^1,2§¶, and Ravi Iyengar^1,4§¶

¹ Department of Pharmacology and Systems Therapeutics, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
² Division of Nephrology, Department of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
³ Immunobiology Center, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
⁴ Systems Biology Center New York, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.
⁵ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Center for Advanced Proteomics Research, University of Medicine and Dentistry of New Jersey-New Jersey Medical School Cancer Center, Newark, NJ 07103, USA.
⁶ Department of Pathology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA.

^* These authors contributed equally to this work (joint first authors).

† Present address: Université Laval, 2325 Rue de l'Université, Québec, Québec G1V 0A6, Canada.

‡ Present address: New York University Medical Center, New York, NY 10016, USA.

§ These authors contributed equally to this work (joint senior authors).

¶ Corresponding author. E-mail: ravi.iyengar@mssm.edu (R.I.); cijiang.he@mssm.edu (J.C.H.)

要約

糸球体足細胞は、糸球体濾過に必要な特殊形態をもつ腎細胞である。糸球体足細胞の足突起形態を損なう糖尿病のような疾病や薬物への曝露は、腎臓病態を引き起こす。ピューロマイシンで腎臓病を誘導したラットおよび対照ラットから単離された糸球体のプロテオミクス解析は、アデノシン3'、5'-一リン酸（cAMP）により活性化されるプロテインキナーゼA（PKA）が糸球体足細胞の形態および機能の鍵となる制御因子であることを示唆した。糸球体足細胞では、cAMPシグナル伝達はcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）を活性化し、分化マーカーであり、アクチンと結合し、その束化を促進する、synaptopodinをコードする遺伝子の発現を増加させる。われわれは、CREBの活性を制御する、複数のフィードバックおよびフィードフォワードモチーフをもつβ-アドレナリン受容体駆動ネットワークを構築し、実験的に検証した。これらのモチーフが遺伝子発現を調節するためにどのように相互作用するか調べるため、われわれは、タンパク質の細胞内局在に関する情報を含む多区画動力学モデルを、ペトリネット形式論を用いてネットワークトポロジー上にマップした。これらのコンピューター解析は、フィードバックおよびフィードフォワードモチーフの並びがsynaptopodinの発現およびアクチンの束化に必要なCREBの長期活性化を可能にすることを示唆した。疾患ラットにおいて、薬物によりこれらのモチーフの変化を誘導することにより、in vivoで正常形態と生理機能が回復した。このように、ネットワーク動力学を用いた調節モチーフの解析は、腎臓病を治療にむけた薬物介入法のための予測を可能にする病態生理学への洞察を与えうる。

E. U. Azeloglu, S. V. Hardy, N. J. Eungdamrong, Y. Chen, G. Jayaraman, P. Y. Chuang, W. Fang, H. Xiong, S. R. Neves, M. R. Jain, H. Li, A. Ma'ayan, R. E. Gordon, J. C. He, R. Iyengar, Interconnected Network Motifs Control Podocyte Morphology and Kidney Function. Sci. Signal. 7, ra12 (2014).