非古典的なNF-κBシグナル伝達は、古典的なNF-κB活性によって制限される

Sci. Signal., 4 February 2014
Vol. 7, Issue 311, p. ra13
[DOI: 10.1126/scisignal.2004557]

Carolyn M. Gray¹, Caroline Remouchamps², Kelly A. McCorkell¹, Laura A. Solt³, Emmanuel Dejardin², Jordan S. Orange^4,5, and Michael J. May^1,6*

¹ Department of Animal Biology, University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, 3800 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104, USA.
² Laboratory of Molecular Immunology and Signal Transduction, The University of Li?ge-GIGA Research, 4000 Li?ge, Belgium.
³ Department of Molecular Therapeutics, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA.
⁴ Section of Immunology, Allergy and Rheumatology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.
⁵ Department of Pediatrics, Texas Children's Hospital, Houston, TX 77030, USA.
⁶ The Mari Lowe Center for Comparative Oncology, University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA.

* Corresponding author. E-mail: maym@vet.upenn.edu

要約

核因子κB（NF-κB）シグナル伝達の正確な制御は、正常な免疫応答にきわめて重要であり、NF-κB活性の障害は、様々な免疫不全の根底にある。NF-κBは、2つのシグナル伝達カスケード、すなわち古典的経路と非古典的経路によって活性化される。古典的経路は、κBキナーゼβの阻害因子（IKKβ）とNF-κB必須モジュレーター（NEMO）を必要とし、NEMOをコードする遺伝子（ikbkg）の低形質変異は、NEMO-IDと総称される遺伝性免疫不全をもたらす。非古典的なNF-κB活性化には、NF-κB誘導キナーゼ（NIK）とIKKαが必要であるが、NEMOは必要でない。われわれは、NEMO-ID患者に由来する末梢血単核細胞において、非古典的NF-κBが基底状態で活性化されており、また機能的NEMOを欠損する細胞株においては非古典的NF-κBシグナル伝達が同様に亢進していることを見出した。NIKは、通常は恒常的に分解を受けるが、静止期のNEMO欠損細胞において異常に存在していた。完全長のNEMOを再構成するとNIK存在量の制御が救済されたが、IKKαまたはIKKβと物理的に会合できない変異NEMOタンパク質を再構成しても救済されなかった。NEMOのIKKαへの結合は、NIKのリガンド依存的な安定化や非古典的NF-κBシグナル伝達には必要でなかった。むしろ、刺激されていない細胞において基底状態のNIK活性を抑制するには、無傷で機能的なIKK複合体が必須であった。免疫不全と関連するNEMO変異体は、IKKαおよびIKKβと相互作用し、IKK複合体を形成するにも関わらず、古典的NF-κBシグナル伝達を救済することも、NIKの蓄積を逆戻りさせることもできなかった。合わせると、これらの結果から、基底状態の非古典的NF-κBシグナル伝達の抑制における古典的NF-κB活性のきわめて重要な役割が同定される。

C. M. Gray, C. Remouchamps, K. A. McCorkell, L. A. Solt, E. Dejardin, J. S. Orange, M. J. May, Noncanonical NF-κB Signaling Is Limited by Classical NF-κB Activity. Sci. Signal. 7, ra13 (2014).