骨髄系細胞の腫瘍誘導性STAT3シグナル伝達はPKCβIIの存在量を減らすことにより樹状細胞発生を損なう

Sci. Signal., 18 February 2014
Vol. 7, Issue 313, p. ra16
[DOI: 10.1126/scisignal.2004656]

Matthew R. Farren¹, Louise M. Carlson¹, Colleen S. Netherby¹, Inna Lindner^2*, Pui-Kai Li³, Dmitry I. Gabrilovich⁴, Scott I. Abrams¹, and Kelvin P. Lee^1,5,6†

¹ Department of Immunology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA.
² Department of Microbiology and Immunology, University of Miami School of Medicine, Miami, FL 33136, USA.
³ College of Pharmacy, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
⁴ Translational Tumor Immunology Program, The Wistar Institute, Philadelphia, PA 19104, USA.
⁵ Department of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA.
⁶ The Jacobs Family Chair of Immunology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263, USA.

^* Present address: Medical Education Readiness Program, DeVry Medical International, Miami, FL 33027, USA.

†?Corresponding author. E-mail: kelvin.lee@roswellpark.org

要約

がんが免疫系による抑制を免れる主な機構は、骨髄系細胞が、抗腫瘍T細胞を活性化する免疫刺激細胞である樹状細胞（DC）へ分化するのを抑えることである。骨髄系前駆細胞での腫瘍依存的なシグナル伝達性転写因子3（STAT3）シグナルの活性化が、このがんによる分化の抑制を引き起こすと考えられている。加えて、プロテインキナーゼC βII（PKCβII）を介したシグナル伝達経路は、骨髄系細胞のDCへの分化に必須である。われわれは、ヒトおよびマウスにおいて、乳がん細胞が、可溶性の腫瘍由来因子（TDF）によるSTAT3シグナル伝達活性化の増強に関わる機構を介して、骨髄系前駆細胞におけるPKCβIIの存在量を大幅に減少させることを見いだした。STAT3は、PKCβIIをコードするPRKCBのプロモーター内のこれまでに記述されていない負の制御エレメントに結合していた。われわれはまた、PKCβIIの活性化がTDFにより活性化されるサイトカインや成長因子受容体などの細胞表面受容体の存在量を減少させることにより腫瘍依存的STAT3シグナル伝達を阻害するという、これまでに記述されていない対抗制御機構を発見した。合わせると、これらの結果は、これまで認識されていなかったSTAT3およびPKCβIIシグナル伝達経路間のクロストーク機構が骨髄系細胞分化の腫瘍誘導性抑制の分子基盤を提供することを示唆した。また、PKCβIIの活性増強が、がんにより媒介される免疫系の抑制を軽減するための治療法となる可能性を示唆した。

M. R. Farren, L. M. Carlson, C. S. Netherby, I. Lindner, P.-K. Li, D. I. Gabrilovich, S. I. Abrams, K. P. Lee, Tumor-Induced STAT3 Signaling in Myeloid Cells Impairs Dendritic Cell Generation by Decreasing PKCβII Abundance. Sci. Signal. 7, ra16 (2014).