アダプタータンパク質p66ShcはmTOR依存性の同化代謝を阻害する

Sci. Signal., 18 February 2014
Vol. 7, Issue 313, p. ra17
[DOI: 10.1126/scisignal.2004785]

Mohamed A. Soliman^1,2,3*, Anas M. Abdel Rahman^1†, Dudley A. Lamming⁴, Kivanç Birsoy⁴, Judy Pawling¹, Maria E. Frigolet^1,5, Huogen Lu^1,5, I. George Fantus^1,5, Adrian Pasculescu¹, Yong Zheng¹, David M. Sabatini^4,6,7,8,9, James W. Dennis^1,2*, and Tony Pawson^1,2‡

¹ Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario M5G 1X5, Canada.
² Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario M5S 1A8, Canada.
³ Department of Biochemistry, Faculty of Pharmacy, Cairo University, Cairo 11562, Egypt.
⁴ Whitehead Institute for Biomedical Research, Nine Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
⁵ Banting and Best Diabetes Centre, Toronto General Research Institute, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 1L6, Canada.
⁶ Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA 02139, USA.
⁷ David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
⁸ Broad Institute, Seven Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
⁹ Howard Hughes Medical Institute, MIT, Cambridge, MA 02139, USA.

† Present address: School of Pharmacy, Yarmouk University, Irbid 21163, Jordan.

‡ Deceased.

* Corresponding author. E-mail: ma.soliman@utoronto.ca (M.A.S.); dennis@lunenfeld.ca (J.W.D.)

要約

アダプタータンパク質は、表面受容体を細胞内シグナル伝達経路に結びつけ、栄養素利用性に細胞が応答する方法を制御する可能性がある。Shc1アダプタータンパク質の中でもっとも新しく進化したアイソフォームで、受容体チロシンキナーゼシグナル伝達のメディエーターであるp66Shcを欠損したマウスは、糖尿病と肥満に抵抗性を示す。われわれは、定量的質量分析を用いて、p66Shcがグルコース代謝を阻害することを見出した。p66Shcが枯渇すると、解糖が促進され、グルコース由来炭素の同化代謝への割り当てが増加したが、これらはワールブルク効果と呼ばれる代謝変化の特徴である。ラパマイシンによって哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（mTOR）を阻害すると、p66Shc欠損に起因する解糖表現型が回復したことから、このような代謝の変化はmTORを介していた。したがって、Shc1のその他のアイソフォームと異なり、p66ShcはインスリンおよびmTORシグナル伝達に拮抗し、それによりグルコースの取り込みと代謝を制限すると考えられる。われわれの結果は、同化代謝におけるp66Shcのきわめて重要な阻害的役割を明らかにしている。

M. A. Soliman, A. M. Abdel Rahman, D. A. Lamming, K. Birsoy, J. Pawling, M. E. Frigolet, H. Lu, I. G. Fantus, A. Pasculescu, Y. Zheng, D. M. Sabatini, J. W. Dennis, T. Pawson, The Adaptor Protein p66Shc Inhibits mTOR-Dependent Anabolic Metabolism. Sci. Signal. 7, ra17 (2014).