C末端SH3ドメインはVavファミリータンパク質の分子内阻害に寄与する

Sci. Signal., 15 April 2014
Vol. 7, Issue 321, p. ra35
[DOI: 10.1126/scisignal.2004993]

María Barreira^1,2, Salvatore Fabbiano^1,2*, José R. Couceiro^1,2*, Eva Torreira³, Jorge L. Martínez-Torrecuadrada⁴, Guillermo Montoya⁵, Oscar Llorca³, and Xosé R. Bustelo^1,2†

¹ Centro de Investigación del Cáncer, Campus Unamuno, E37007 Salamanca, Spain.
² Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)–University of Salamanca, Campus Unamuno, E37007 Salamanca, Spain.
³ Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, 9 Ramiro de Maeztu Street, E28040 Madrid, Spain.
⁴ Biotechnology Programme, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, 3 Melchor Fernández Almagro Street, E28029 Madrid, Spain.
⁵ Structural Biology and Biocomputing Programme, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, E28029 Madrid, Spain.

^* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: xbustelo@usal.es

要約

Vavタンパク質は、リン酸化依存性グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であり、Rhoファミリーメンバーのグアノシントリホスファターゼ（GTPase）の活性化を触媒する。現在の制御モデルでは、これらのGEFのリン酸化されていない触媒不活性な状態は、アミノ末端ドメインと中心の触媒コアの間の分子内相互作用により維持され、これがGTPaseに対するVavタンパク質の結合を遮断すると考えられている。われわれは、この自己阻害が機構的により複雑で、Vavのカルボキシル末端Src相同3（SH3）領域と、触媒ドメインおよびプレクストリン相同（PH）ドメインとの二価性の会合も伴うことを示した。そのような相互作用は、プロリンリッチ領域には依存しない機構を通して生じた。この二重にロックされた状態から完全に解放されるには、複数のリン酸化チロシン残基からの相乗的な減弱効果が必要であったことから、上流のシグナル伝達インプットにしたがってVav GEF活性の勾配を生じさせる最適化されたシステムが得られた。この機構が哺乳類とキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のVavタンパク質に共通していることから、このタンパク質ファミリーによくみられる制御特性かもしれないことが示唆される。

M. Barreira, S. Fabbiano, J. R. Couceiro, E. Torreira, J. L. Martínez-Torrecuadrada, G. Montoya, O. Llorca, X. R. Bustelo, The C-Terminal SH3 Domain Contributes to the Intramolecular Inhibition of Vav Family Proteins. Sci. Signal. 7, ra35 (2014).