BAALCイントロン内のmiR-3151はTP53経路の制御を解除することにより白血病を誘発する

Sci. Signal., 15 April 2014
Vol. 7, Issue 321, p. ra36
[DOI: 10.1126/scisignal.2004762]

Ann-Kathrin Eisfeld, Sebastian Schwind, Ravi Patel, Xiaomeng Huang, Ramasamy Santhanam, Christopher J. Walker, Joseph Markowitz, Kevin W. Hoag, Tiina M. Jarvinen, Benjamin Leffel, Danilo Perrotti, William E. Carson III, Guido Marcucci, Clara D. Bloomfield^*, and Albert de la Chapelle^*†

The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH 43210, USA.

^* These senior authors contributed equally to this work.

†?Corresponding author. E-mail: albert.delachapelle@osumc.edu

要約

染色体8q22のBAALC/miR-3151遺伝子座は、BAALC遺伝子（brain and acute leukemia, cytoplasmic）およびBAALCの第一イントロンに位置するmiR-3151の両方を含む。miR-3151およびBAALC mRNA転写産物の両方の高発現を伴う老齢の急性骨髄性白血病（AML）患者は、予後の生存率が低く、miR-3151およびBAALCの発現は互いに独立に低い生存率と関連している。われわれは、miR-3151がBAALC/miR-3151遺伝子座の発がん誘導因子として働くことを見いだした。miR-3151の生産増加は、AML細胞株のアポトーシスおよび化学療法感受性を低下させ、マウスにおいて白血病誘発を増加させた。TP53に媒介されるアポトーシス経路の阻害がmiR-3151を過剰発現する白血病細胞で見られ、miR-3151はTP53の3' 非翻訳領域へ結合した。対照的に、BAALCのみでは限られた発がん活性しか示さなかった。われわれは、miR-3151が独自の制御エレメントを持ち、そのためmiR-3151の発現がBAALC転写産物の発現とは一部共役しないことを見いだした。転写因子SP1および核内因子κB複合体（SP1/NF-κB）は両遺伝子に結合し、転写を誘導した。SP1/NF-κBの結合阻害は、miR-3151およびBAALCの両方の発現を低下させた。しかしながら、転写因子RUNX1はmiR-3151ではなくBAALCのみの発現を誘導し、AML患者で見られたmiR-3151およびBAALCの発現における部分的な不一致を説明する機構が示唆された。AML細胞と同様に、黒色腫細胞株においてもmiR-3151の過剰発現はTP53の存在量を減らし、miR-3151のノックダウンがカスパーゼ活性を増加させたのに対し、miR-3151の過剰発現はカスパーゼ活性を低下させた。このように、この発がん遺伝子miR-3151が固形腫瘍においても役割を持つ可能性が示された。

A.-K. Eisfeld, S. Schwind, R. Patel, X. Huang, R. Santhanam, C. J. Walker, J. Markowitz, K. W. Hoag, T. M. Jarvinen, B. Leffel, D. Perrotti, W. E. Carson, III, G. Marcucci, C. D. Bloomfield, A. de la Chapelle, Intronic miR-3151 Within BAALC Drives Leukemogenesis by Deregulating the TP53 Pathway. Sci. Signal. 7, ra36 (2014).