再構成ヒトTPC1は、水素イオン透過性イオンチャネルであり、NAADPまたはCa²⁺により活性化される

Sci. Signal., 20 May 2014
Vol. 7, Issue 326, p. ra46
[DOI: 10.1126/scisignal.2004854]

Samantha J. Pitt¹, Andy K. M. Lam², Katja Rietdorf², Antony Galione², and Rebecca Sitsapesan^2*

¹ School of Medicine, University of St Andrews, St Andrews KY16 9TF, UK.
² Department of Pharmacology, University of Oxford, Mansfield Road, Oxford OX1 3QT, UK.

* Corresponding author. E-mail: rebecca.sitsapesan@pharm.ox.ac.uk

要約

NAADPは、酸性リソソームおよびエンドリソソームのCa²⁺貯蔵からのCa²⁺放出を強力に始動させる。これらの貯蔵体に局在するヒト二孔チャネル（TPC1およびTPC2）は、この過程に関与するが、TPC1とTPC2がCa²⁺放出チャネルを構成するかどうかについては論議がある。そこで、われわれは、組成調節した二重膜に再構成させてヒトTPC1の単一チャネル特性を調べた。われわれは、TPC1がCa²⁺だけでなく一価陽イオンも透過し、水素イオンの透過性が最も高いことを見出した（相対透過性の順序H⁺ >> K⁺ > Na⁺ ? Ca²⁺）。NAADPまたはCa²⁺はTPC1を活性化し、チャネルの活性化にはこれらのリガンドの1つが存在する必要があった。エンドリソソームに局在する脂質ホスファチジルイノシトール3,5-ビスリン酸［PI(3,5)P₂］は、TPC1の開口確率に影響を与えなかったが、Na⁺のCa²⁺に対する相対透過性およびH⁺のCa²⁺に対する相対透過性を有意に増加させた。さらに、われわれのデータから、TPC1とTPC2はどちらもNAADPにより刺激されるが、これらのチャネルはイオン選択性ならびにCa²⁺およびpHによる調節が異なることが示された。われわれは、NAADPがTPC1の活性化を通してリソソームおよびエンドリソソームからのH⁺放出を始動させるが、TPC1のCa²⁺放出能力は酸性貯蔵のイオン組成に依存し、TPC1のイオン透過性に作用する他の制御因子による影響を受けるかもしれないと提唱する。

S. J. Pitt, A. K. M. Lam, K. Rietdorf, A. Galione, R. Sitsapesan, Reconstituted Human TPC1 Is a Proton-Permeable Ion Channel and Is Activated by NAADP or Ca²⁺. Sci. Signal. 7, ra46 (2014).