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去勢抵抗性前立腺がんにおいてポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼとc-Mybによって調節されるDNA損傷応答経路を標的にする

Targeting Poly(ADP-Ribose) Polymerase and the c-Myb–Regulated DNA Damage Response Pathway in Castration-Resistant Prostate Cancer

Research Article

Sci. Signal., 20 May 2014
Vol. 7, Issue 326, p. ra47
[DOI: 10.1126/scisignal.2005070]

Likun Li1, Wenjun Chang1*, Guang Yang1, Chengzhen Ren1, Sanghee Park1, Theodoros Karantanos1, Styliani Karanika1, Jianxiang Wang1, Jianhua Yin1, Parantu K. Shah2, Hirayama Takahiro1†, Masato Dobashi1†, Wenling Zhang1, Eleni Efstathiou1, Sankar N. Maity1, Ana M. Aparicio1, Elsa M. Li Ning Tapia1, Patricia Troncoso3, Bradley Broom4, Lianchun Xiao4, Hyun-Sung Lee5, Ju-Seog Lee5, Paul G. Corn1, Nora Navone1, and Timothy C. Thompson1‡

1 Department of Genitourinary Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030–4009, USA.
2 Institute for Applied Cancer Science, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030–4009, USA.
3 Department of Pathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030–4009, USA.
4 Bioinformatics and Computational Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030–4009, USA.
5 Systems Biology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030–4009, USA.

* Present address: Department of Epidemiology, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China.

† Present address: Department of Urology, Kitasato University School of Medicine, 1-15-1 Kitasato, Minami-ku, Sagamihara-shi, Kanagawa, 252-0329, Japan.

‡ Corresponding author. E-mail: timthomp@mdanderson.org

要約:アンドロゲン除去療法は、進行前立腺がん(PCa)に対する標準治療であるが、ほとんどの患者が最終的に抵抗性を示すようになり、腫瘍再発をきたす。われわれは、アンドロゲン除去療法またはアンドロゲン受容体(AR)の遺伝子サイレンシングによって、MYBが転写的に活性化されることを見出した。培養下およびマウスの異種移植片において、MYBサイレンシングにより、PCaの増殖が抑制された。マイクロアレイデータから、c-MybとARが、DNA損傷応答(DDR)タンパク質をコードする標的遺伝子の一部を共有することが明らかになり、AR阻害抵抗性またはAR陰性のPCaでは、c-MybがARに代わって、共通するDDR標的遺伝子の優位な調節因子となる可能性が示唆された。PCa患者において、ARMYB、共通のDDR関連標的遺伝子などの遺伝子シグネチャーに、転移、去勢抵抗性、腫瘍再発、生存率低下との正の相関が認められた。培養下および移植担癌マウスでは、MYBBRCA1TOPBP1のいずれかのノックダウン、あるいは、チェックポイントキナーゼChk1の阻害剤AZD7762による細胞周期チェックポイント停止の阻害を用いる併用戦略によって、PCa細胞における、ポリ[アデノシン5'-二リン酸(ADP)-リボース]ポリメラーゼ(PARP)阻害剤オラパリブ(olaparib)の細胞毒性が増加した。われわれの結果は、PARPと、c-Myb、TopBP1、毛細血管拡張性運動失調症変異・Rad3関連(ATR)、Chk1が関与するDDR経路とを標的にするという、PCaに対する新たな機構に基づく治療法を明らかにしている。 

L. Li, W. Chang, G. Yang, C. Ren, S. Park, T. Karantanos, S. Karanika, J. Wang, J. Yin, P. K. Shah, H. Takahiro, M. Dobashi, W. Zhang, E. Efstathiou, S. N. Maity, A. M. Aparicio, E. M. Li Ning Tapia, P. Troncoso, B. Broom, L. Xiao, H.-S. Lee, J.-S. Lee, P. G. Corn, N. Navone, T. C. Thompson, Targeting Poly(ADP-Ribose) Polymerase and the c-Myb–Regulated DNA Damage Response Pathway in Castration-Resistant Prostate Cancer. Sci. Signal. 7, ra47 (2014).

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