酸化還元酵素PDIA6とマイクロRNA-322の相互作用が小胞体のカルシウム恒常性の崩壊に対する応答を調節する

Sci. Signal., 10 June 2014
Vol. 7, Issue 329, p. ra54
[DOI: 10.1126/scisignal.2004983]

Jody Groenendyk¹, Zhenling Peng², Elzbieta Dudek¹, Xiao Fan², Marcin J. Mizianty², Estefanie Dufey^3,4, Hery Urra^3,4, Denisse Sepulveda^3,4, Diego Rojas-Rivera^3,4, Yunki Lim⁵, Do Han Kim⁵, Kayla Baretta¹, Sonal Srikanth⁶, Yousang Gwack⁶, Joohong Ahnn⁷, Randal J. Kaufman⁸, Sun-Kyung Lee⁷, Claudio Hetz^3,4,9, Lukasz Kurgan², and Marek Michalak^1*

¹ Department of Biochemistry, University of Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2S7, Canada.
² Department of Electrical and Computer Engineering, University of Alberta, Edmonton, Alberta T6G 2V4, Canada.
³ Biomedical Neuroscience Institute, Faculty of Medicine, University of Chile, Santiago, Chile.
⁴ Program of Cellular and Molecular Biology, Institute of Biomedical Sciences, University of Chile, Santiago, Chile.
⁵ College of Life Sciences, Gwangju Institute of Science and Technology (GIST), Gwangju 500-712, Korea.
⁶ Department of Physiology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
⁷ Department of Life Science, BK21 PLUS Life Science for BDR team, The Research Institute of Natural Sciences, Hanyang University, Seoul 133-791, Korea.
⁸ Degenerative Disease Research Program, Center for Neuroscience, Aging, and Stem Cell Research, Cancer Center, Sanford Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
⁹ Neurounion Biomedical Foundation, Santiago, Chile.

* Corresponding author. E-mail: marek.michalak@ualberta.ca

要約

エネルギーまたは栄養のバランスが崩壊すると、小胞体ストレスと呼ばれる過程が引き起こされ、この過程が小胞体ストレス応答（unfolded protein response：UPR）と総称される多様な戦略を起動させ、それによって小胞体と細胞の恒常性が回復される。UPRのストレスセンサーであるIRE1α（inositol-requiring enzyme 1α、イノシトール要求酵素1α）が活性化すると、IRE1αのエンドリボヌクレアーゼ活性が亢進され、転写因子XBP1（X-box binding protein 1、X-box結合タンパク質1）をコードするmRNAの生成につながり、転写因子XBP1は、タンパク質の品質とフォールディングの調節に関与する因子をコードする遺伝子の転写を制御する。われわれは、IRE1αの活性が、小胞体Ca²⁺恒常性の崩壊に応答した小胞体の酸化還元酵素PDIA6（protein disulfide isomerase A6、タンパク質ジスルフィド異性化酵素A6）とマイクロRNA miR-322によって制御されていることを見出した。IRE1αのリン酸化とXBP1のmRNAスプライシングによってモニタリングしたところ、PDIA6は、IRE1αと相互作用してIRE1αの活性を亢進させたが、小胞体ストレスに対する応答を調節する他の経路の活性にはほとんど影響しなかった。小胞体Ca²⁺が欠乏してストア作動性Ca²⁺流入が活性化されると、マイクロRNA miR-322の量が減少し、PDIA6 mRNAの安定性が高まり、結果的に、小胞体ストレス応答中のIRE1α活性も高まった。マウスと線虫を用いたin vivoの実験では、小胞体ストレスの誘導はmiR-322量の減少とPDIA6 mRNA量の増加のいずれか一方または両方と関連することが示された。まとめると、今回の知見は、小胞体Ca²⁺、PDIA6、IRE1α、およびmiR-322が、小胞体Ca²⁺恒常性の崩壊した条件下で小胞体ストレス応答を調節する動的なフィードバックループで機能することを実証した。

J. Groenendyk, Z. Peng, E. Dudek, X. Fan, M. J. Mizianty, E. Dufey, H. Urra, D. Sepulveda, D. Rojas-Rivera, Y. Lim, D. H. Kim, K. Baretta, S. Srikanth, Y. Gwack, J. Ahnn, R. J. Kaufman, S.-K. Lee, C. Hetz, L. Kurgan, M. Michalak, Interplay Between the Oxidoreductase PDIA6 and microRNA-322 Controls the Response to Disrupted Endoplasmic Reticulum Calcium Homeostasis. Sci. Signal. 7, ra54 (2014).