TLR4の細胞膜へのデリバリーの開始と調節にはCOP IIアダプタータンパク質TMED7が必要である

Sci. Signal., 29 July 2014
Vol. 7, Issue 336, p. ra70
DOI: 10.1126/scisignal.2005275

Ardiyanto Liaunardy-Jopeace^1,*, Clare E. Bryant², and Nicholas J. Gay^1,†

¹ Department of Biochemistry, University of Cambridge, 80 Tennis Court Road, Cambridge CB2 1GA, UK.
² Department of Veterinary Medicine, University of Cambridge, Madingley Road, Cambridge CB3 0ES, UK.

^† Corresponding author. E-mail: njg11@cam.ac.uk

* Present address: MRC Laboratory for Molecular Cell Biology, University College London, Gower Street, London WC1E 6BT, UK.

細菌産物エンドトキシンの受容体であるToll様受容体4（TLR4）は、シグナル伝達、生合成、輸送のレベルで複数の調節ポイントの影響を受ける。TLR4シグナル伝達の調節異常は敗血症などの重篤な炎症性疾患を引き起こす可能性がある。われわれは、TLR4が小胞体からゴルジ体を通じて細胞表面へと輸送されるにはp24ファミリータンパク質TMED7（transmembrane emp24 protein transport domain containing 7、膜貫通型emp24タンパク質輸送ドメイン含有7）が必要であることを見出した。TMED7はTLR4の外部ドメインと安定な複合体を形成し、その相互作用にはTMED7のコイルドコイルドメインおよびゴルジダイナミクス（GOLD）ドメインが必要とされるが、TMED7の細胞質側のコートタンパク質複合体II（COP II）選別モチーフは必要とされない。TMED7を欠乏させると、アダプタータンパク質MyD88（myeloid differentiation marker 88、ミエロイド系分化マーカー88）によって仲介されるTLR4シグナル伝達は低下するが、アダプタータンパク質TRIF［Toll–interleukin-1 receptor（TIR）domain–containing adaptor protein inducing interferon-β、Tollインターロイキン1受容体（TIR）ドメイン含有アダプタータンパク質誘導インターフェロンβ］とTRAM（TRIF-related adaptor molecule 、TRIF関連アダプター分子）によって仲介されるTLR4シグナル伝達は低下しなかった。COP II選別モチーフまたは膜貫通ドメインを欠損させた短縮型TMED7は、誤った場所に局在化され、おそらく細胞内に蓄積された受容体から生じるものと思われるリガンド非依存性シグナル伝達を引き起こした。まとめると、これらの結果は、p24タンパク質が早期分泌区画中でTLR4などの正しく折り畳まれた順行性輸送基質（カーゴ）を認識し、このカーゴの細胞表面への転送を促進することによって品質管理を行っているという仮説を支持するものである。

A. Liaunardy-Jopeace, C. E. Bryant, and N. J. Gay, The COP II adaptor protein TMED7 is required to initiate and mediate the delivery of TLR4 to the plasma membrane. Sci. Signal. 7, ra70 (2014).