乳がんではAKT1によりリン酸化されたSIRT6のMDM2を介した分解が、腫瘍形成およびトラスツズマブ耐性を促進する

Sci. Signal., 29 July 2014
Vol. 7, Issue 336, p. ra71
DOI: 10.1126/scisignal.2005076

Umadevi Thirumurthi^1,2, Jia Shen^1,2, Weiya Xia¹, Adam M. LaBaff^1,2,*, Yongkun Wei¹, Chia-Wei Li¹, Wei-Chao Chang³, Chung-Hsuan Chen^4,5,6, Hui-Kuan Lin^1,2, Dihua Yu^1,2, and Mien-Chie Hung^1,2,3,7,†

¹ Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
² The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, Houston, TX 77030, USA.
³ Center for Molecular Medicine and Graduate Institute of Cancer Biology, China Medical University, Taichung 404, Taiwan.
⁴ Genomics Research Center, Academia Sinica, Nankang, Taipei 106, Taiwan.
⁵ Institute of Atomic and Molecular Sciences, Academia Sinica, Taipei 106, Taiwan.
⁶ Department of Chemistry, National Taiwan University, Taipei 106, Taiwan.
⁷ Department of Biotechnology, Asia University, Taichung 413, Taiwan.

^† Corresponding author. E-mail: mhung@mdanderson.org

* Present address: Department of Cancer Biology, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, NC 27157, USA.

サーチュイン6（SIRT6）は寿命と関連し、腫瘍抑制因子とも関連している。SIRT6の調節分子を同定することで、がん患者におけるその治療的活性化が可能になるかもしれない。種々の乳がん細胞株において、われわれはSIRT6がSer³³⁸部位でキナーゼAKT1によりリン酸化され、これがMDM2とSIRT6の相互作用とそれによるユビキチン化を誘導し、SIRT6をプロテアーゼ依存性の分解の標的にすることを見いだした。乳がん患者の生存はSIRT6存在量と正の相関を示し、Ser³³⁸部位でのSIRT6のリン酸化と負の相関を示した。乳がん生検検体パネルにおいて、SIRT6の存在量はリン酸化AKTの存在量と負の相関を示していた。AKTの阻害もしくはSer³³⁸部位の突然変異によるSIRT6リン酸化の阻止は、MDM2を介するSIRT6の分解を阻止し、培養系において乳がん細胞の増殖を抑制し、マウスにおける乳がん異種移植片の増殖を阻害した。MDM2の過剰発現は細胞中のSIRT6の存在量を減少させたが、一方でE3リガーゼ欠損MDM2の過剰発現または内因性MDM2のノックダウンは、SIRT6の存在量を増加させた。トラスツズマブ（ハーセプチンとして知られる）は一部の乳がんに共通な特異的受容体を標的とする薬物で、SIRT6をノックダウンしたとき、トラスツズマブに曝露された乳がん細胞の生存が延長した。耐性乳がん細胞株における非リン酸化型SIRT6突然変異の過剰発現は、トラスツズマブ感受性を亢進した。このように、SIRT6の安定化は、乳がん患者におけるトラスツズマブ耐性克服のための臨床的戦略となる可能性がある。

U. Thirumurthi, J. Shen, W. Xia, A. M. LaBaff, Y. Wei, C. Li, W. Chang, C. Chen, H. Lin, D. Yu, and M. Hung, MDM2-mediated degradation of SIRT6 phosphorylated by AKT1 promotes tumorigenesis and trastuzumab resistance in breast cancer. Sci. Signal. 7, ra71 (2014).