リンパ管弁の形成と機能にはエプシン量とVEGFR3シグナル伝達の時間的および空間的制御が必要である

Sci. Signal., 14 October 2014
Vol. 7, Issue 347, p. ra97
DOI: 10.1126/scisignal.2005413

Xiaolei Liu^1,2, Satish Pasula¹, Hoogeun Song¹, Kandice L. Tessneer¹, Yunzhou Dong¹, Scott Hahn¹, Tadayuki Yago¹, Megan L. Brophy^1,2, Baojun Chang¹, Xiaofeng Cai¹, Hao Wu¹, John McManus¹, Hirotake Ichise³, Constantin Georgescu⁴, Jonathan D. Wren^2,4, Courtney Griffin^1,5, Lijun Xia^1,2, R. Sathish Srinivasan¹, and Hong Chen^1,2,*

¹ Cardiovascular Biology Program, Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma, OK 73104, USA.
² Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Oklahoma Health Science Center, Oklahoma, OK 73104, USA.
³ Laboratory of Developmental Genetics, Center for Experimental Medicine and Systems Biology, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Minato-ku, Tokyo 108-8639, Japan.
⁴ Arthritis and Clinical Immunology Research Program, Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma, OK 73104, USA.
⁵ Department of Cell Biology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma, OK 73126, USA.

^* Corresponding author. E-mail: hong-chen@omrf.org

要約 リンパ管弁はリンパ液の逆流を防ぎ、全身のリンパ液の正常な排出を確実にする。リンパ液が組織内に局所的に蓄積した状態はリンパ浮腫と呼ばれ、リンパ管弁の形成異常を有する人によくみられる。血管内皮増殖因子受容体3（VEGFR3）は、リンパ管系の発生に必要である。集合リンパ本幹内のVEGFR3量は、弁形成前は弁領域を除いて高く、弁形成後に低下する。われわれは、腸間膜リンパ管において、エンドサイトーシスに関与するユビキチン結合アダプタータンパク質エプシン1および2の量が発生の初期段階には少ないことを見出した。リンパ管弁の形成後、定常せん断流の開始に伴って集合リンパ本幹内のエプシン1および2の量は増加したが、弁領域では増加しなかった。エプシン1および2はVEGFR3に結合し、VEGFR3の内部移行と分解を仲介し、VEGFR3シグナル伝達を終結させた。リンパ管内皮細胞特異的にエプシン1および2を欠損させたマウスでは、毛細リンパ管が拡張し、集合リンパ管内のVEGFR3量が異常に高く、リンパ管弁が未熟であり、リンパ排液が不完全であった。一方のVegfr3対立遺伝子の欠損またはVEGFR3シグナル伝達の薬理学的抑制によって、エプシン欠損マウスで正常なリンパ管弁の発生とリンパ排液が回復した。われわれの知見は、リンパ管弁形成時に集合リンパ本幹内のVEGFR3量とシグナル伝達を時間的および空間的に制御するうえでエプシンが果たす重大な役割を確立するものである。

X. Liu, S. Pasula, H. Song, K. L. Tessneer, Y. Dong, S. Hahn, T. Yago, M. L. Brophy, B. Chang, X. Cai, H. Wu, J. McManus, H. Ichise, C. Georgescu, J. D. Wren, C. Griffin, L. Xia, R. S. Srinivasan, and H. Chen, Temporal and spatial regulation of epsin abundance and VEGFR3 signaling are required for lymphatic valve formation and function. Sci. Signal.7, ra97 (2014).