PIP4kγは飢餓状態での基底レベルのmTORC1シグナル伝達を維持するmTORC1の基質である

Sci. Signal., 4 November 2014
Vol. 7, Issue 350, p. ra104
DOI: 10.1126/scisignal.2005191

Ashley M. Mackey^1,2,*, Deborah A. Sarkes^1,*,†, Ian Bettencourt¹, John M. Asara^3,4, and Lucia E. Rameh^1,2,‡

¹ Boston Biomedical Research Institute, Watertown, MA 02472, USA.
² Department of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
³ Division of Signal Transduction, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02115, USA.
⁴ Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.

‡ Corresponding author. E-mail: rameh@bu.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: U.S. Army Research Laboratory, Sensor and Electron Devices, Adelphi, MD 20783, USA.

要約 　ホスファチジルイノシトール-5-リン酸-4-キナーゼ（PIP4k）は、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸［PI（4,5）P₂］合成の基質としてホスファチジルイノシトール5-一リン酸（PI-5-P）を特異的に利用する脂質キナーゼのファミリーである。ショウジョウバエ（Drosophila）のPIP4k機能を抑制することで、細胞が小型化し、ラパマイシン標的複合体1（TORC1）シグナル伝達が低下する。われわれは、PIP4kのγアイソフォームが哺乳類TORC1（mTORC1）を介してシグナル伝達を刺激することを明らかにした。PIP4kγのノックダウンにより、mTORC1がTsc2欠乏により恒常的に活性化される細胞で細胞サイズが減少した。Tsc2欠損細胞では、mTORC1の活性化はアミノ酸またはグルコースおよびグルタミンに部分的に非依存性であった。PIP4kγのノックダウンにより、Tsc2ノックダウン細胞におけるmTORC1の栄養非依存的活性化が阻害され、野生型細胞ではmTORC1の基底レベルのシグナル伝達が抑制された。PIP4kγはmTORC1によりリン酸化され、複合体と会合していた。リン酸化PIP4kγは軽いミクロソーム小胞に豊富に含まれ、一方で非リン酸化体はゴルジ体と結合した重いミクロソーム小胞に豊富に含まれていた。さらに、基底レベルのmTORC1シグナル伝達は、非リン酸化野生型PIP4kγまたはリン酸化欠損変異型の過剰発現により亢進したが、リン酸化を擬態した変異型の過剰発現により抑制された。まとめるとこれらの結果は、PIP4kγとmTORC1は自己制御的なフィードバックループの中で相互作用し、飢餓状態におけるmTORC1活性化を低く維持し、厳密に調節したことを示している。

A. M. Mackey, D. A. Sarkes, I. Bettencourt, J. M. Asara, and L. E. Rameh, PIP4kγ is a substrate for mTORC1 that maintains basal mTORC1 signaling during starvation. Sci. Signal. 7, ra104 (2014).