炎症性刺激は脱アセチル化酵素SIRT1の阻害性S-ニトロシル化を誘導しp53とp65のアセチル化および活性化を増加させる

Sci. Signal., 11 November 2014
Vol. 7, Issue 351, p. ra106
DOI: 10.1126/scisignal.2005375

Shohei Shinozaki^1,2,*, Kyungho Chang^1,3,*, Michihiro Sakai¹, Nobuyuki Shimizu¹, Marina Yamada¹, Tomokazu Tanaka¹, Harumasa Nakazawa¹, Fumito Ichinose¹, Yoshitsugu Yamada³, Akihito Ishigami⁴, Hideki Ito⁴, Yasuyoshi Ouchi^5,6, Marlene E. Starr⁷, Hiroshi Saito⁷, Kentaro Shimokado², Jonathan S. Stamler⁸, and Masao Kaneki^1,†

¹ Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Massachusetts General Hospital, Shriners Hospitals for Children, Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.
² Department of Geriatrics and Vascular Medicine, Tokyo Medical and Dental University Graduate School, Tokyo 113-8519, Japan.
³ Department of Anesthesiology and Pain Relief Center, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-8655, Japan.
⁴ Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology, Tokyo 173-0015, Japan.
⁵ Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo 113-8655, Japan.
⁶ Federation of National Public Service Personnel Mutual Aid Associations Toranomon Hospital, Tokyo 105-0001, Japan.
⁷ Department of Surgery, University of Kentucky College of Medicine, Lexington, KY 40536, USA.
⁸ Institute for Transformative Molecular Medicine and Harrington Discovery Institute, Case Western Reserve University and University Hospital, Cleveland, OH 44106, USA.

† Corresponding author. E-mail: mkaneki@helix.mgh.harvard.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約 炎症においては誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の存在量が増加し、S-ニトロシル化によりタンパク質を修飾する能力をもつ一酸化窒素（NO）の産生が増強される。疾患に関連する炎症のいくつかのモデルでは、NO産生の増強によって、転写因子p53および核内因子κB（NF-κB）の活性が上昇する。S-ニトロシル化によって、タンパク質脱アセチル化酵素SIRT1の活性が阻害される。SIRT1は、p53と、NF-κBのサブユニットp65（RelAとしても知られる）を脱アセチル化することによって、アポトーシスと炎症を制限する。われわれは、複数の培養哺乳類細胞株において、NO供与体または炎症性刺激が、SIRT1のCXXCモチーフ内でのS-ニトロシル化を誘導し、それにより亜鉛結合能が妨げられてSIRT1が阻害されることを示した。SIRT1の阻害により、p53とp65の脱アセチル化が減少して活性化が促進され、その結果アポトーシスが起こり、炎症促進遺伝子の発現が増加した。全身性炎症、パーキンソン病、加齢に伴う筋萎縮のげっ歯類モデルでは、SIRT1のS-ニトロシル化が、p53およびp65のアセチル化の増加、さらにp53およびNF-κB標的遺伝子の活性化の増加と相関し、SIRT1のS-ニトロシル化は、多くの疾患と加齢に共通する炎症促進性のスイッチである可能性が示唆された。

S. Shinozaki, K. Chang, M. Sakai, N. Shimizu, M. Yamada, T. Tanaka, H. Nakazawa, F. Ichinose, Y. Yamada, A. Ishigami, H. Ito, Y. Ouchi, M. E. Starr, H. Saito, K. Shimokado, J. S. Stamler, and M. Kaneki, Inflammatory stimuli induce inhibitory S-nitrosylation of the deacetylase SIRT1 to increase acetylation and activation of p53 and p65. Sci. Signal. 7, ra106 (2014).