KRAS変異大腸がんモデルにおけるキナーゼPI3KとmTORの二重遮断に対する耐性は受容体チロシンキナーゼEGFRの阻害に対する複合感受性をもたらす

Sci. Signal., 11 November 2014
Vol. 7, Issue 351, p. ra107
DOI: 10.1126/scisignal.2005516

Peter J. Belmont^1,*, Ping Jiang¹, Trevor D. McKee², Tao Xie¹, Jason Isaacson¹, Nicole E. Baryla³, Jatin Roper⁴, Mark J. Sinnamon⁴, Nathan V. Lee¹, Julie L. C. Kan¹, Oivin Guicherit¹, Bradly G. Wouters^2,3, Catherine A. O'Brien⁵, David Shields¹, Peter Olson¹, Todd VanArsdale¹, Scott L. Weinrich¹, Paul Rejto¹, James G. Christensen¹, Valeria R. Fantin¹, Kenneth E. Hung⁶, and Eric S. Martin^1,*,†

¹ Oncology Research Unit, Pfizer Global Research and Development, San Diego, CA 92121, USA.
² Departments of Radiation Oncology and Medical Biophysics, Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada.
³ Ontario Institute for Cancer Research, Toronto, Ontario M5G 0A3, Canada.
⁴ Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Tufts Medical Center, Boston, MA 02111, USA.
⁵ University Health Network, University of Toronto, Toronto, Ontario M5G 2M9, Canada.
⁶ Pfizer Biotherapeutics Clinical Research, Cambridge, MA 02140, USA.

* Corresponding author. E-mail: esmartin.phd@gmail.com (E.S.M.); petebelmont@gmail.com (P.J.B.)

† Present address: Ignyta Inc., San Diego, CA 92121, USA.

要約 異常に活性化されたシグナル伝達経路の標的遮断は、固形腫瘍に対する魅力的な治療法であるが、薬剤耐性が一般的に起こる。KRASは、ヒトのがんで高頻度に変異している遺伝子であるが、臨床標的としての利用は未だに困難である。KRASシグナル伝達媒介因子、すなわち、PI3K（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ）およびmTOR（ラパマイシンの機械標的）に対する阻害薬は、KRAS変異大腸がん（CRC）において単剤としての臨床的有効性は限られている。われわれは、KRAS変異CRCにおいてPI3K/mTOR阻害に対する潜在的バイパス機構を調べた。PI3K/mTOR二重低分子阻害薬PF-04691502に対する耐性を獲得した遺伝子改変マウスモデルを用いて、化学ライブラリースクリーニングによりERBB[上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）]ファミリーの阻害薬がPF-04691502に対する感受性を回復させることを見いだした。EGFR阻害薬は、単独ではKRAS変異腫瘍の縮小に限定的有効性しかもたないが、PF-04691502は、PI3K-AKT経路により阻害される転写因子、FOXO3a（フォークヘッドボックスO 3a）の活性化を通じてEGFR、ERBB2、およびERBB3の存在量、リン酸化、および活性を誘導することを発見した。PF-04691502はまた、幹細胞様の遺伝子発現シグネチャーを誘導した。KRAS変異患者由来のマウスへの異種移植片をPF-04691502で処置すると、類似の遺伝子発現シグネチャーを示し、EGFR活性化の昂進を示したことから、この薬物誘導性耐性機構が患者で起こる可能性が示唆された。ダコミチニブ（汎ERBB阻害薬）との併用療法は、薬物耐性細胞の培養においてPF-04691502への感受性を回復させ、マウスの薬物耐性同種移植片において腫瘍縮小を誘導した。われわれの発見は、PI3K/mTORおよびEGFR阻害薬の併用がKRAS変異CRC患者のおける治療転帰を改善する可能性を示唆した。

P. J. Belmont, P. Jiang, T. D. McKee, T. Xie, J. Isaacson, N. E. Baryla, J. Roper, M. J. Sinnamon, N. V. Lee, J. L. Kan, O. Guicherit, B. G. Wouters, C. A. O'Brien, D. Shields, P. Olson, T. VanArsdale, S. L. Weinrich, P. Rejto, J. G. Christensen, V. R. Fantin, K. E. Hung, and E. S. Martin, Resistance to dual blockade of the kinases PI3K and mTOR in KRAS-mutant colorectal cancer models results in combined sensitivity to inhibition of the receptor tyrosine kinase EGFR. Sci. Signal. 7, ra107 (2014).