抗がん剤耐性を付与する可能性のあるシグナル伝達経路の体系的同定

Sci. Signal., 23 December 2014
Vol. 7, Issue 357, p. ra121
DOI: 10.1126/scisignal.aaa1877

Colin A. Martz^1,*, Kathleen A. Ottina^2,3,*, Katherine R. Singleton^1,*, Jeff S. Jasper¹, Suzanne E. Wardell¹, Ashley Peraza-Penton¹, Grace R. Anderson¹, Peter S. Winter¹, Tim Wang^2,3,4, Holly M. Alley¹, Lawrence N. Kwong⁵, Zachary A. Cooper⁵, Michael Tetzlaff⁵, Pei-Ling Chen⁵, Jeffrey C. Rathmell¹, Keith T. Flaherty⁶, Jennifer A. Wargo⁵, Donald P. McDonnell¹, David M. Sabatini^2,3,4,†, and Kris C. Wood^1,†

¹ Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University, 450 Research Drive, Durham, NC 27710, USA.
² Whitehead Institute for Biomedical Research, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
³ Howard Hughes Medical Institute, Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA.
⁴ Broad Institute, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
⁵ University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.
⁶ Massachusetts General Hospital Cancer Center, 55 Fruit Street, Boston, MA 02114, USA.

† Corresponding author. E-mail: sabatini@wi.mit.edu (D.M.S.); kris.wood@duke.edu (K.C.W.)

* These authors contributed equally to this work and are listed alphabetically.

要約 がん細胞は、薬剤の細胞毒性作用を回避する多様なシグナル伝達経路を活性化することができる。われわれは、臨床的に意義のある13種の標的治療の下でがん細胞の生存を増強する経路を同定するため、バーコード化経路活性化変異体の相補的DNAのライブラリーを作製し、スクリーニングした。われわれは、RAS-MAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）、Notch1、PI3K（ホスホイノシチド3-キナーゼ）-mTOR（ラパマイシン機構的標的）およびER（エストロゲン受容体）シグナル伝達経路の活性化が、しばしばこの薬剤セレクションに対する耐性を与えることを発見した。Notch1の経路の活性化は、マウスでの連続継代乳がん異種移植片におけるタモキシフェン（ER標的治療）に対する獲得耐性を促進し、Notchシグナル伝達を阻害するγ-セクレターゼ阻害剤でマウスを処理すると、タモキシフェン感受性が回復した。腫瘍組織におけるNotch1活性のマーカーは、乳がん患者におけるタモキシフェン耐性と相関した。同様に、Notch1シグナル伝達の活性化は、培養BRAF^V600E黒色腫細胞においてMAPK阻害剤に対する獲得耐性を促進し、Notch1経路マーカーの存在量は、一部の黒色腫患者由来の腫瘍で増加していた。このように、Notch1シグナル伝達は、いくつかの薬剤耐性乳がんおよび黒色腫における治療標的となる可能性がある。さらに、複数の耐性経路が、MAPK阻害剤に対する内因性耐性をもつ黒色腫細胞株において活性化されており、これらの経路の同時阻害は、相乗的に薬剤感受性を誘導した。これらのデータは、複数の型のがんに対する臨床戦略および薬剤開発に情報を与えうる、薬剤耐性を制御するシグナル伝達経路の体系的同定の可能性を示している。本手法はまた、他の疾患においても臨床オプションを拡張するために用いられうる。

C. A. Martz, K. A. Ottina, K. R. Singleton, J. S. Jasper, S. E. Wardell, A. Peraza-Penton, G. R. Anderson, P. S. Winter, T. Wang, H. M. Alley, L. N. Kwong, Z. A. Cooper, M. Tetzlaff, P.-L. Chen, J. C. Rathmell, K. T. Flaherty, J. A. Wargo, D. P. McDonnell, D. M. Sabatini, and K. C. Wood, Systematic identification of signaling pathways with potential to confer anticancer drug resistance. Sci. Signal. 7, ra121 (2014).