シナプトジャニン2は新薬の開発につながる転移のメディエーターであり、その遺伝子は乳がんにおいて過剰発現され増幅されている

Sci. Signal., 20 January 2015
Vol. 8, Issue 360, p. ra7
DOI: 10.1126/scisignal.2005537

Nir Ben-Chetrit¹, David Chetrit², Roslin Russell³, Cindy Körner⁴, Maicol Mancini¹, Ali Abdul-Hai⁵, Tomer Itkin⁶, Silvia Carvalho¹, Hadas Cohen-Dvashi¹, Wolfgang J. Koestler^1,*, Kirti Shukla⁴, Moshit Lindzen¹, Merav Kedmi¹, Mattia Lauriola^1,†, Ziv Shulman⁶, Haim Barr⁷, Dalia Seger¹, Daniela A. Ferraro¹, Fresia Pareja¹, Hava Gil-Henn⁸, Tsvee Lapidot⁶, Ronen Alon⁶, Fernanda Milanezi⁹, Marc Symons¹⁰, Rotem Ben-Hamo¹¹, Sol Efroni¹¹, Fernando Schmitt⁹, Stefan Wiemann⁴, Carlos Caldas³, Marcelo Ehrlich², and Yosef Yarden^1,‡

¹ Department of Biological Regulation, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
² Department of Cell Research and Immunology, George Wise Faculty of Life Sciences, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel.
³ Department of Oncology and Cancer Research UK Cambridge Institute, University of Cambridge, Li Ka Shing Centre, Cambridge CB2 0RE, UK.
⁴ Division of Molecular Genome Analysis, German Cancer Research Centre (DKFZ), Heidelberg 69120, Germany.
⁵ Kaplan Medical Center, Rehovot 76100, Israel.
⁶ Department of Immunology, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
⁷ INCPM, Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel.
⁸ Faculty of Medicine, Bar-Ilan University, Safed 13115, Israel.
⁹ IPATIMUP, University of Porto, Porto 4200-465, Portugal.
¹⁰ Center for Oncology and Cell Biology, The Feinstein Institute for Medical Research, Manhasset, NY 11030, USA.
¹¹ The Mina and Everard Goodman Faculty of Life Science, Bar Ilan University, Ramat-Gan 52900, Israel.

‡ Corresponding author. E-mail: yosef.yarden@weizmann.ac.il

* Present address: Clinical Division of Oncology, Department of Medicine 1 and Comprehensive Cancer Center, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.

† Department of Experimental, Diagnostic and Specialty Medicine, Unit of Histology, Embryology and Applied Biology, Bologna University, Bologna 40126, Italy.

要約　HER2は上皮増殖因子受容体（EGFR）ファミリーのメンバーをコードしており、増幅したHER2は、有効な乳がん治療薬の標的である。同様に標的となりうるゲノム異常を探索する中で、われわれは5′-イノシトール脂質ホスファターゼであるシナプトジャニン2をコードするSYNJ2のコピー数が増加していること、ならびにこれがヒト乳房腫瘍の一部で過剰に発現されていることを特定した。コピー数増加と過剰発現は、患者の生存期間の短縮および腫瘍抑制因子microRNA miR-31の存在量減少と相関していた。SYNJ2は培養細胞の遊走および浸潤、ならびにマウス乳房腫瘍異種移植片の肺転移を促進した。SYNJ2のノックダウンは、EGFRのエンドサイトーシスによる再利用、および細胞性葉状仮足と浸潤突起の形成を障害した。化合物ライブラリーのスクリーニングにより、細胞遊走を阻害するが、関連する神経タンパク質SYNJ1には影響しない、SYNJ2特異的阻害物質を同定した。このことはSYNJ2が、がん細胞の遊走を阻害する新薬の開発につながる標的になりえることを示唆している。

N. Ben-Chetrit, D. Chetrit, R. Russell, C. Körner, M. Mancini, A. Abdul-Hai, T. Itkin, S. Carvalho, H. Cohen-Dvashi, W. J. Koestler, K. Shukla, M. Lindzen, M. Kedmi, M. Lauriola, Z. Shulman, H. Barr, D. Seger, D. A. Ferraro, F. Pareja, H. Gil-Henn, T. Lapidot, R. Alon, F. Milanezi, M. Symons, R. Ben-Hamo, S. Efroni, F. Schmitt, S. Wiemann, C. Caldas, M. Ehrlich, and Y. Yarden, Synaptojanin 2 is a druggable mediator of metastasis and the gene is overexpressed and amplified in breast cancer. Sci. Signal. 8, ra7 (2015).