PI3Kγの調節サブユニットは別々の好中球応答を制御する

Sci. Signal., 20 January 2015
Vol. 8, Issue 360, p. ra8
DOI: 10.1126/scisignal.2005564

Arnaud Deladeriere, Laure Gambardella^*, Dingxin Pan, Karen E. Anderson, Phillip T. Hawkins, and Len R. Stephens^†

Signalling Department, Babraham Institute, Babraham Research Campus, Cambridge CB22 4AT, UK.

† Corresponding author. E-mail: len.stephens@babraham.ac.uk

* Present address: The Anne McLaren Laboratory for Regenerative Medicine and Division of Cardiovascular Medicine, University of Cambridge, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 1QR, UK.

要約  炎症部位に移動し、活性酸素種（ROS）の産生により病原体を殺傷する好中球は、病原細菌や病原真菌に対する防御に重要であるが、不適切に調節されると、さまざまな慢性炎症性疾患を引き起こす。ホスホイノシチド3-キナーゼγ（PI3Kγ）は、好中球において、炎症促進性のGタンパク質（ヘテロ三量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質）共役受容体（GPCR）の下流で機能し、治療標的となる。好中球において、PI3Kγは、グアノシントリホスファターゼRasによって活性化されるp110γ触媒サブユニットと、p84またはp101のいずれかの調節サブユニットで構成される。p110γの喪失または阻害、あるいはRas非感受性バリアントp110γ（p110γ^DASAA/DASAA）の発現によって、GPCR活性化に応答したPIP₃産生、Aktリン酸化、遊走、ROS形成が阻害される。p101サブユニットは、Gタンパク質βγサブユニットに結合して、このサブユニットによるPI3Kγ活性化を仲介する。p101^−/−好中球においては、p110γ^−/−好中球と類似した表現型が認められるが、例外としてROS応答は正常である。われわれは、p84^−/−好中球においてはGPCR刺激によるPIP₃およびAktシグナル伝達が低下することを見出したが、これはp101^−/−好中球における低下と違いがない。しかし、p84^−/−好中球では、GPCR刺激に応答したROS産生がより低下し、遊走が正常であった。これらのデータから、p84を含有するPI3Kγが、GPCR依存性のROS産生を制御することが示唆される。このように、PI3Kγ調節サブユニットは、PI3Kγが異なる好中球応答を仲介することを可能にしており、これは、空間的に異なるドメインをPIP₃シグナル伝達の標的とすることによって起こると考えられる。

A. Deladeriere, L. Gambardella, D. Pan, K. E. Anderson, P. T. Hawkins, and L. R. Stephens, The regulatory subunits of PI3Kγ control distinct neutrophil responses. Sci. Signal. 8, ra8 (2015).