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ヘパリンはオーファン受容体チロシンキナーゼALKの活性化リガンドである

Heparin is an activating ligand of the orphan receptor tyrosine kinase ALK

Research Article

Sci. Signal., 20 January 2015
Vol. 8, Issue 360, p. ra6
DOI: 10.1126/scisignal.2005916

Phillip B. Murray1, Irit Lax1, Andrey Reshetnyak1, Gwenda F. Ligon2, Jay S. Lillquist2, Edward J. Natoli Jr.2, Xiarong Shi1, Ewa Folta-Stogniew3, Murat Gunel4,5, Diego Alvarado2, and Joseph Schlessinger1,*

1 Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
2 Kolltan Pharmaceuticals, New Haven, CT 06520, USA.
3 Keck Foundation Biotechnology Resource Laboratory, Yale University, New Haven, CT 06520, USA.
4 Department of Neurosurgery, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
5 Department of Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

* Corresponding author. E-mail: joseph.schlessinger@yale.edu

要約 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、まだリガンドの知られていない数少ない「オーファン(孤児)」受容体チロシンキナーゼ(RTK)の1つである。リガンドに媒介されるRTKの活性化は、発生の至る所で重要になる。ALKはとくに神経系の発生に関連がある。変異、遺伝子増幅、または間質細胞からのシグナルによるRTKの活性化の亢進は、がんにおける疾患の進行と薬物耐性の獲得に寄与する。ALKの異常活性化は、肺腺がん、神経芽細胞腫、その他のがんのサブセットで発生する。われわれは、ヘパリンがALKの細胞外ドメインに特異的に結合するリガンドであることを見出した。神経芽細胞腫の培養細胞において、鎖長の短いヘパリンはALKと一価結合して受容体を活性化させなかったが、より長いヘパリン鎖はALKの二量体形成と活性化を誘導した。N結合型およびO結合型の硫酸基を欠損したヘパリン、またはヘパリンとは硫酸化パターンの異なる他のグリコサミノグリカンではALKを活性化できなかった。さらに、ALKの細胞外ドメインに結合する抗体はヘパリンの結合に干渉し、ヘパリンによるALKの活性化を妨げた。このようにヘパリンと、もしかすると関連するグリコサミノグリカンも、ALKのリガンドとして機能する。この知見は、in vivoでALKの活性を調節しているかもしれない機構を明らかにし、ALKを標的とするがん治療法を開発するための手法を示唆している。

P. B. Murray, I. Lax, A. Reshetnyak, G. F. Ligon, J. S. Lillquist, E. J. Natoli, X. Shi, E. Folta-Stogniew, M. Gunel, D. Alvarado, and J. Schlessinger, Heparin is an activating ligand of the orphan receptor tyrosine kinase ALK. Sci. Signal. 8, ra6 (2015).

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