びまん性大細胞型B細胞リンパ腫においてFOXP1はWnt/βカテニンシグナル伝達を増強する

Sci. Signal., 3 February 2015
Vol. 8, Issue 362, p. ra12
DOI: 10.1126/scisignal.2005654

Matthew P. Walker¹, Charles M. Stopford², Maria Cederlund³, Fang Fang⁴, Christopher Jahn³, Alex D. Rabinowitz¹, Dennis Goldfarb⁵, David M. Graham¹, Feng Yan¹, Allison M. Deal⁶, Yuri Fedoriw⁷, Kristy L. Richards⁸, Ian J. Davis⁴, Gilbert Weidinger³, Blossom Damania², and Michael B. Major^1,2,*

¹ Department of Cell Biology and Physiology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7295, USA.
² Division of Microbiology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, NC 27516-7361, USA.
³ Institute for Biochemistry and Molecular Biology, Ulm University, Albert-Einstein-Allee 11, 89081 Ulm, Germany.
⁴ Carolina Center for Genome Sciences, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7295, USA.
⁵ Department of Computer Science, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-3175, USA.
⁶ UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center Biostatistics Core Facility, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7295, USA.
⁷ Department of Pathology and Laboratory, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC 27599-7295, USA.
⁸ Division of Hematology/Oncology, Lineberger Comprehensive Cancer Center, University of North Carolina at Chapel Hill, NC 27516-7361, USA.

* Corresponding author. E-mail: benmajor@med.unc.edu

要約 転写因子FOXP1（フォークヘッドボックスタンパク質P1）は、幹細胞および前駆細胞の生物学のマスター制御因子である。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）において、コピー数の増幅と染色体転座はFOXP1の過剰発現をもたらす。DLBCLにおけるFOXP1存在量の増加は予後不良および治療抵抗性の予測因子である。われわれは、ゲノムワイドで質量分析と共役した機能獲得遺伝子スクリーニングを開発し、FOXP1がβカテニンに依存するWnt依存性遺伝子発現を増強することを明らかにした。細胞モデルおよびゼブラフィッシュにおける機能獲得および機能喪失実験から、FOXP1がWntシグナル伝達の一般的な保存されたエンハンサーであることが確認された。FOXP1は、Wntに依存する様式で、βカテニン、TCF7L2（転写因子7様2）、およびアセチルトランスフェラーゼCBP［CREB（アデノシン3′,5′一リン酸応答エレメント結合タンパク質）結合タンパク質］と複合体を形成し、この複合体がWnt標的タンパク質のプロモーターに結合した。FOXP1はCBPによるβカテニンのアセチル化を促進し、FOXP1を介したβカテニン依存性転写の増強にはアセチル化が必要であった。DLBCLにおいて、われわれは、FOXP1がWnt経路阻害因子に対する感受性を促進することを見出し、FOXP1のノックダウンまたはβカテニン転写活性の遮断は異種移植腫瘍の成長を遅らせた。これらのデータは、FOXP1の過剰とβカテニン依存性シグナル伝達を結び付け、DLBCLにおけるWnt指向性療法の分子上の原理を提供するものである。

M. P. Walker, C. M. Stopford, M. Cederlund, F. Fang, C. Jahn, A. D. Rabinowitz, D. Goldfarb, D. M. Graham, F. Yan, A. M. Deal, Y. Fedoriw, K. L. Richards, I. J. Davis, G. Weidinger, B. Damania, and M. B. Major, FOXP1 potentiates Wnt/β-catenin signaling in diffuse large B cell lymphoma. Sci. Signal. 8, ra12 (2015).