mTORC1抑制とPP6C活性化によって引き起こされるeIF2αのリン酸化は、オートファジーに必要であり、PP6C変異型メラノーマにおいて異常を来している

Sci. Signal., 10 March 2015
Vol. 8, Issue 367, p. ra27
DOI: 10.1126/scisignal.aaa0899

Jordan Wengrod¹, Ding Wang¹, Sarah Weiss¹, Hua Zhong², Iman Osman^3,4, and Lawrence B. Gardner^1,4,5,*

¹ Department of Medicine, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
² Department of Population Health, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
³ Department of Dermatology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
⁴ NYU Perlmutter Cancer Center, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.
⁵ Department of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA.

* Corresponding author. E-mail: Lawrence.gardner@nyumc.org

要約 アミノ酸の欠乏は、キナーゼ複合体mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1）の抑制とキナーゼGCN2（general control nonrepressed 2）の活性化を促進する。両キナーゼの下流のシグナル伝達経路は、互いに独立してオートファジーを誘導するものと考えられてきた。われわれは、これら2つのアミノ酸感知システムが互いに関連していることを示した。mTORC1を薬理学的に抑制すると、プロテインホスファターゼ6（PP6C）の触媒サブユニットに依存する機構によってGCN2の活性化と真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）のリン酸化が引き起こされた。mTORC1の薬理学的抑制によって誘導されるオートファジーには、PP6CとGCN2、eIF2αのリン酸化が必要であった。メラノーマにみられるPP6C変異体のなかには、PP6制御サブユニットと強力な複合体を形成せずに迅速に分解されるものもあったが、そのような変異体は、逆説的ではあるが、野生型対立遺伝子によってコードされたPP6Cを安定化し、eIF2αのリン酸化を亢進した。さらに、これらのPP6C変異体はin vitroおよびヒトメラノーマ試料におけるオートファジーの亢進と関連していた。このように今回のデータによって、mTORC1の抑制に応答したGCN2の活性化とeIF2αのリン酸化がオートファジーに必要であることが示された。さらに、われわれはこの過程におけるPP6Cの役割を記述し、メラノーマに関連するPP6C変異体の機構を提供した。

J. Wengrod, D. Wang, S. Weiss, H. Zhong, I. Osman, and L. B. Gardner, Phosphorylation of eIF2α triggered by mTORC1 inhibition and PP6C activation is required for autophagy and is aberrant in PP6C-mutated melanoma. Sci. Signal. 8, ra27 (2015).