ヒ素によるPMLユビキチン化には脱SUMO化が必要

Sci. Signal., 9 June 2015
Vol. 8, Issue 380, p. ra56
DOI: 10.1126/scisignal.aaa3929

Domenico Fasci^1,2, Veronica G. Anania³, Jennie R. Lill³, and Guy S. Salvesen^1,*

¹ Cell Death and Survival Networks Program, Sanford-Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
² Graduate School of Biomedical Sciences, Sanford-Burnham Medical Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
³ Department of Protein Chemistry, Genentech Research and Early Development, South San Francisco, CA 92056, USA.

* Corresponding author. E-mail: gsalvesen@sanfordburnham.org

要約  急性前骨髄球性白血病は、レチノイン酸受容体α（RARα）と前骨髄球性白血病タンパク質（PML）からなる発がん性融合タンパク質を生成する染色体転座を特徴とする。このがんに対する三酸化ヒ素化学療法は、PMLを誘導し、がんタンパク質の分解の場である核小体を構築する。この過程は、ユビキチンE3リガーゼRNF4によるPMLユビキチン化およびPML核小体の再構築を促進するために、2つのSUMOパラログ（SUMO1およびSUMO2）の関与を必要とする。本研究では、PMLのユビキチン化が、SUMOの脱離機構、主に、脱離酵素SENP1を必要とし、非脱離型SUMO2の発現によって抑制されることを明らかにした。われわれは、構成的SUMO2結合および脱離が根本的に生じ、三酸化ヒ素治療によりPMLのLys⁶⁵画分のSUMO1とSUMO2の交換をもたらすと仮定した。本研究では、突然変異分析および定量プロテオミクスで得られたデータに基づき、PMLのLys⁶⁵でのSUMOの置換が核小体の形成、その後のLys¹⁶⁰のSUMO2結合およびその結果生じるRNF4によるPMLのユビキチン化を亢進させることを提唱する。本研究の結果から、SUMO系が選択的なSUMOパラログ修飾を達成する機序についての洞察が得られ、SUMOシグナル伝達の特異性を定義する上でのSENPの重要な役割が明らかになった。

D. Fasci, V. G. Anania, J. R. Lill, and G. S. Salvesen, SUMO deconjugation is required for arsenic-triggered ubiquitylation of PML. Sci. Signal. 8, ra56 (2015).