セマフォリン3D自己分泌シグナル伝達は、膵臓がんでの転移におけるアネキシンA2の役割を媒介する

Sci. Signal. 04 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 388, pp. ra77
DOI: 10.1126/scisignal.aaa5823

Kelly Foley,^1,2,3 Agnieszka A. Rucki,^1,2,3 Qian Xiao,^1,2 Donger Zhou,^1,2 Ashley Leubner,^1,2 Guanglan Mo,^1,2,4 Jennifer Kleponis,^1,2 Annie A. Wu,^1,2 Rajni Sharma,⁵ Qingguang Jiang,^{6 *} Robert A. Anders,^1,2,5 Christine A. Iacobuzio-Donahue,^1,2,5† Katherine A. Hajjar,⁷ Anirban Maitra,^1,2,5‡ Elizabeth M. Jaffee,^1,2,3,4,5 Lei Zheng^1,2,3,4§

¹ Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
² Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
³ Graduate Program in Cellular and Molecular Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁴ Skip Viragh Center for Pancreatic Cancer, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁵ Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁶ Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
⁷ Department of Pediatrics, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.

* Present address: Department of Neurobiology, Harvard University School of Medicine, Boston, MA 02115, USA.

† Present address: Department of Pathology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.

‡ Present address: Department of Pathology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.

§ Corresponding author. E-mail: lzheng6@jhmi.edu

要約 膵管腺がん（PDA）患者の多くは診断時に転移がみられるか、外科治療後に転移が再発する。セマフォリン−プレキシンシグナル伝達は、発生中の神経軸索の移動および血管新生中の血管の移動を媒介する。PDA腫瘍ではセマフォリン3D（Sema3D）をコードする遺伝子の発現が亢進しており、PDAの外科的切除後の患者の血清中に多面的蛋白質アネキシンA2（AnxA2）に対する抗体が存在していると、無再発生存期間が長い。われわれは、前悪性から転移に至るヒトPDAの進行を再現するトランスジェニックマウスPDAモデル（KPC）においてAnxA2をノックアウトすることによって、AnxA2がin vivoで転移を促進することを明らかにした。AnxA2の発現はPDA細胞からのSema3Dの分泌を促進し、分泌されたSema3DはPDA細胞上で共受容体であるプレキシンD1（PlxnD1）と免疫共沈降した。SEMA3DをノックダウンしたマウスPDA細胞またはANXA2完全欠失PDA細胞は、培養中およびマウスにおける浸潤性および転移性が低かった。しかし、AnxA2完全欠失細胞中のSema3Dを回復させても、培養中およびin vivoでの転移挙動は完全には回復しなかったことから、AnxA2は別の転移促進機序も媒介していると考えられる。Sema3Dの存在量が多い原発性PDA腫瘍患者は、Sema3D存在量が比較的少ない腫瘍患者と比べて、広範な転移が多くみられ、生存率が低い。以上、AnxA2およびSema3Dは転移性PDAの新たな治療標的および予後マーカーとなり得る。

Citation: K. Foley, A. A. Rucki, Q. Xiao, D. Zhou, A. Leubner, G. Mo, J. Kleponis, A. A. Wu, R. Sharma, Q. Jiang, R. A. Anders, C. A. Iacobuzio-Donahue, K. A. Hajjar, A. Maitra, E. M. Jaffee, L. Zheng, Semaphorin 3D autocrine signaling mediates the metastatic role of annexin A2 in pancreatic cancer. Sci. Signal. 8, ra77 (2015).