ASKファミリーキナーゼは抗ウイルス応答時のI型インターフェロン誘導とアポトーシスを差次的に仲介する

Sci. Signal. 04 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 388, pp. ra78
DOI: 10.1126/scisignal.aab1883

Tomohiko Okazaki,^{1 *} Maiko Higuchi,¹ Kohsuke Takeda,² Kiyoko Iwatsuki-Horimoto,³ Maki Kiso,³ Makoto Miyagishi,⁴ Hideyuki Yanai,^5,6 Atsushi Kato,⁷ Mitsutoshi Yoneyama,⁸ Takashi Fujita,⁹ Tadatsugu Taniguchi,^5,6 Yoshihiro Kawaoka,^3,10,11,12 Hidenori Ichijo,¹³ Yukiko Gotoh¹

¹ Laboratory of Molecular Biology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.
² Division of Cell Regulation, Graduate School of Biomedical Sciences, Nagasaki University, Nagasaki 852-8521, Japan.
³ Division of Virology, Department of Microbiology and Immunology, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
⁴ Molecular Composite Medicine Research Group, Biomedical Research Institute, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Tsukuba 305-8566, Japan.
⁵ Department of Molecular Immunology and Center for International Research on Integrative Biomedical Systems, Institute of Industrial Science, The University of Tokyo, Tokyo 153-8505, Japan.
⁶ Max Planck-The University of Tokyo Center for Integrative Inflammology, Tokyo 153-8505, Japan.
⁷ Department of Quality Assurance and Radiological Protection, National Institute of Infectious Diseases, Tokyo 162-8640, Japan.
⁸ Medical Mycology Research Center, Chiba University, Chiba 260-8673, Japan.
⁹ Laboratory of Molecular Genetics, Institute for Virus Research, Kyoto University, Kyoto 606-8507, Japan.
¹⁰ Department of Special Pathogens, International Research Center for Infectious Diseases, Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo 108-8639, Japan.
¹¹ ERATO Infection-Induced Host Responses Project, Japan Science and Technology Agency, Saitama 332-0012, Japan.
¹² Department of Pathobiological Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Wisconsin- Madison, Madison, WI 53711, USA.
¹³ Laboratory of Cell Signaling, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-0033, Japan.

* Corresponding author. E-mail: tokazaki@mol.f.u-tokyo.ac.jp

要約 ウイルス感染は、I型インターフェロン（IFN）の産生や感染細胞のアポトーシスなどの宿主防御機構を活性化させる。われわれは、これら2種類の抗ウイルス応答が、感染細胞において差次的に調節されるかどうかを検討した。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）キナーゼキナーゼ（MAPKKK）であるアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）が、合成二本鎖RNAアナログであるポリイノシン・ポリシチジン酸［ポリ（I：C）］とRNAウイルスによって、細胞内で活性化されること、また、ASK1が、IFN-βコード遺伝子（IFNB）とアポトーシス性細胞死の両方の誘導に重要な役割を果たすことが示された。その一方で、ASK1シグナル伝達の調節因子であるMAPKKK ASK2は、ASK1依存性アポトーシスには必須であるが、IFNB発現の誘導には必須ではないことが見出された。さらに、マウスにおいてASK1またはASK2の遺伝子を欠失させると、肺でのインフルエンザAウイルスの複製が促進された。これらの結果から、ASK1とASK2が抗ウイルス防御機構の構成要素であることが示され、ASK2は、I型IFN応答よりもアポトーシスを促進する、主要な調節因子として作用することが示唆された。ASK2は、肺などの、上皮が多く含まれる組織に選択的に存在するため、ASK2依存性アポトーシスは、修復速度が速く細胞が置き換えられやすい組織において、抗ウイルス防御に寄与している可能性がある。

Citation: T. Okazaki, M. Higuchi, K. Takeda, K. Iwatsuki-Horimoto, M. Kiso, M. Miyagishi, H. Yanai, A. Kato, M. Yoneyama, T. Fujita, T. Taniguchi, Y. Kawaoka, H. Ichijo, Y. Gotoh, The ASK family kinases differentially mediate induction of type I interferon and apoptosis during the antiviral response. Sci. Signal. 8, ra78 (2015).