転写コファクターc-JUNがメラノーマの表現型転換とBRAF阻害薬抵抗性を調節する

Sci. Signal. 18 Aug 2015:
Vol. 8, Issue 390, pp. ra82
DOI: 10.1126/scisignal.aab1111

Rachel Ramsdale,^1,2*† Robert N. Jorissen,^3,4* Frederic Z. Li,^1,2,5 Sheren Al-Obaidi,^1,2 Teresa Ward,^1,2 Karen E. Sheppard,^1,2,6 Patricia E. Bukczynska,^7,8 Richard J. Young,^7,8 Samantha E. Boyle,^8,9,10 Mark Shackleton,^5,8,9,10 Gideon Bollag,¹¹ Georgina V. Long,^12,13 Eugene Tulchinsky,¹⁴ Helen Rizos,^12,15 Richard B. Pearson,^2,5,6,16 Grant A. McArthur,^1,2,5,8 Amardeep S. Dhillon,^2,5,10 Petranel T. Ferrao^{1,2,5,8,10‡}

¹ Molecular Oncology Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, St. Andrew's Place, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
² Oncogenic Signalling and Growth Control Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
³ Systems Biology and Personalised Medicine Division, Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, 1G Royal Parade, Parkville, Melbourne, Victoria 3052, Australia.
⁴ Department of Medical Biology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
⁵ Sir Peter MacCallum Department of Oncology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
⁶ Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
⁷ Molecular Therapeutics and Biomarkers Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
⁸ Cancer Therapeutics Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
⁹ Cancer Development and Treatment Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.
¹⁰ Department of Pathology, Faculty of Medicine, Dentistry and Health Sciences, University of Melbourne, Victoria 3010, Australia.
¹¹ Plexxikon Inc., 91 Bolivar Drive, Berkeley, CA 94710, USA.
¹² Melanoma Institute Australia, Sydney, New South Wales 2060, Australia.
¹³ University of Sydney, Sydney, New South Wales 2006, Australia.
¹⁴ Department of Cancer Studies and Molecular Medicine, University of Leicester, Leicester LE2 7LX, UK.
¹⁵ Department of Biomedical Sciences, Faculty of Medicine and Health Sciences, Macquarie University, Sydney, New South Wales 2109, Australia.
¹⁶ Cancer Signaling Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, Victoria 3002, Australia.

^* These authors contributed equally to this work.

^† Present address: University of Melbourne, Level 5, 161 Barry Street, Carlton, Victoria 3010, Australia.

^‡ Corresponding author. E-mail: petranel.ferrao@petermac.org

要約 BRAF変異型転移性メラノーマを有する患者のほとんどは、BRAFキナーゼまたはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）の阻害薬、すなわちBRAF/MEK阻害薬に対して顕著だが不完全で長続きしない反応を示す。われわれは、これらの阻害薬に対してBRAF^V600変異型メラノーマ細胞株が示す特有の抵抗性に、c-JUNの高い発現量と間葉様表現型の特徴が関連することを見出した。培養中で、または異種移植片として培養された薬物感受性細胞株においても、治療中の患者サンプルにおいても、薬物に対する早期順応は、SPROUTY4（受容体型チロシンキナーゼとBRAF-MEKシグナル伝達経路の負のフィードバック制御因子）の発現低下、JUNの発現亢進、LEF1の発現低下によって一貫して特徴づけられた。これは、上皮間葉転換（EMT）に似た表現型転換と一致した。培養細胞では、BRAF阻害薬に誘発されるこれらの変化は、薬物を除去すると元に戻った。SPROUTY4のノックダウンは、薬物治療を行っていない状況でc-JUNの量を増加させるのに十分であった。薬物で未処置のメラノーマ細胞でc-JUNを過剰発現させると、BRAF阻害薬処理に対するのと同様のEMT様の表現型変化が誘発され、JUNをノックダウンさせると、BRAF阻害薬に誘発される、抵抗性と細胞死の促進を伴う早期の適応変化は抑制された。BRAF阻害薬とc-JUNアミノ末端キナーゼ（JNK）阻害薬を併用すると、メラノーマ細胞においてc-JUNのリン酸化が減少し、細胞遊走が低下し、細胞死が増加した。メラノーマ細胞株のパネルと患者コホートから得られた遺伝子発現データは、JUNの発現と間葉の遺伝子サインの相関を示し、c-JUNが薬物抵抗性を伴う間葉様の表現型の重要なメディエーターであることを示唆している。

Citation: R. Ramsdale, R. N. Jorissen, F. Z. Li, S. Al-Obaidi, T. Ward, K. E. Sheppard, P.E.Bukczynska,R.J.Young,S.E.Boyle,M.Shackleton,G.Bollag,G.V.Long, E. Tulchinsky, H. Rizos, R. B. Pearson, G. A. McArthur, A. S. Dhillon, P. T. Ferrao, The transcription cofactor c-JUN mediates phenotype switching and BRAF inhibitor resistance in melanoma. Sci. Signal. 8, ra82 (2015).