細胞外シグナル伝達における外在化カルジオリピンの2つの役割：食作用の促進と自然免疫の減弱

Sci. Signal. 22 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 395, pp. ra95
DOI: 10.1126/scisignal.aaa6179

Krishnakumar Balasubramanian,^{1 *} Akihiro Maeda,² Janet S. Lee,³ Dariush Mohammadyani,¹ Haider Hussain Dar,¹ Jian Fei Jiang,¹ Claudette M. St. Croix,⁴ Simon Watkins,⁴ Vladimir A. Tyurin,¹ Yulia Y. Tyurina,¹ Katharina Klöditz,² Anastassia Polimova,¹ Valentyna I. Kapralova,¹ Zeyu Xiong,³ Prabir Ray,³ Judith Klein-Seetharaman,⁵ Rama K. Mallampalli,^6,7 Hülya Bayir,^1,8 Bengt Fadeel,^{2 *} Valerian E. Kagan^{1 *}

¹ Center for Free Radical and Antioxidant Health, Department of Environmental and Occupational Health, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15219, USA.
² Division of Molecular Toxicology, Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm 171 77, Sweden.
³ Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, USA.
⁴ Center for Biologic Imaging, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
⁵ Division of Metabolic and Vascular Health, University of Warwick, Coventry CV4 7AL, UK.
⁶ Department of Internal Medicine, Acute Lung Injury Center of Excellence, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15213, USA.
⁷ Veterans Affairs Pittsburgh Healthcare System, Pittsburgh, PA 15215, USA.
⁸ Department of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15261, USA.

* Corresponding author. E-mail: kris.balasub@gmail.com (K.B.); bengt.fadeel@ki.se (B.F.); kagan@pitt.edu (V.E.K.)

要約 ミトコンドリア中に存在する異なる分子シグネチャーのうち、テトラアシル化陰イオン性リン脂質であるカルジオリピンは、原始的な単細胞性古細菌であったミトコンドリアと、今日の複数の細菌種にも存在する脂質である。カルジオリピンは通常ミトコンドリア内膜に局在化しているが、制御不能となったミトコンドリアでは表面に外在化し、インフラマソームの活性化を促進して、損傷または機能喪失したミトコンドリアのマイトファジーによる除去を刺激する。無菌性外傷および病原体誘導性の外傷において放出される、ミトコンドリアおよび細菌膜の免疫原性を考え、われわれは、貪食を専門とする細胞にとってカルジオリピンが"eat-me"シグナルとして働く可能性がある、という仮説を立てた。マクロファージ細胞株および初代培養マクロファージを用いた実験から、その表面にミトコンドリア性または細菌性のカルジオリピンを有する膜は、スカベンジャー受容体CD36に依存して食作用により細胞に取り込まれることを見いだした。このプロセスとは別に、カルジオリピンとToll様受容体4（TLR4）アゴニストのリポ多糖が同時に存在することで、TLR4刺激性のサイトカイン産生が抑制された。これらのデータは、外在化された細胞外カルジオリピンは、食作用の促進と炎症性免疫応答の減弱により、宿主−宿主相互作用および宿主−病原体相互作用に二重の役割を果たすことを示唆している。

Citation: K. Balasubramanian, A. Maeda, J. S. Lee, D. Mohammadyani, H. H. Dar, J. F. Jiang, C. M. St. Croix, S.Watkins, V. A. Tyurin, Y. Y. Tyurina, K. Klöditz, A. Polimova, V. I. Kapralova, Z. Xiong, P. Ray, J. Klein-Seetharaman, R. K. Mallampalli, H. Bayir, B. Fadeel, V. E. Kagan, Dichotomous roles for externalized cardiolipin in extracellular signaling: Promotion of phagocytosis and attenuation of innate immunity. Sci. Signal. 8, ra95 (2015).