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グルタミン依存性α-ケトグルタル酸産生はヘルパーT1細胞と制御性T細胞の産生バランスを制御する

Glutamine-dependent α-ketoglutarate production regulates the balance between T helper 1 cell and regulatory T cell generation

Research Article

Sci. Signal. 29 Sep 2015:
Vol. 8, Issue 396, pp. ra97
DOI: 10.1126/scisignal.aab2610

Dorota Klysz,1 Xuguang Tai,2 * Philippe A. Robert,1,3* Marco Craveiro,1 Gaspard Cretenet,1 Leal Oburoglu,1 Cédric Mongellaz,1 Stefan Floess,4 Vanessa Fritz,1 Maria I. Matias,1 Carmen Yong,1,5 Natalie Surh,1 Julien C. Marie,6,7 Jochen Huehn,4 Valérie Zimmermann,1 Sandrina Kinet,1 Valérie Dardalhon,1 * † Naomi Taylor1 * †

1 Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, CNRS, UMR 5535, Université de Montpellier, F-34293 Montpellier, France.
2 Experimental Immunology Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD 20892, USA.
3 Department of Systems Immunology, Braunschweig Integrated Centre of Systems Biology, 38124 Braunschweig, Germany.
4 Department of Experimental Immunology, Helmholtz Centre for Infection Research, 38124 Braunschweig, Germany.
5 Cancer Immunology Research Program, Sir Peter MacCallum Department of Oncology, University of Melbourne, Parkville, Victoria 3010, Australia.
6 Cancer Research Center of Lyon, INSERM U1052, CNRS 5286, Université Lyon 1, 69373 Lyon cedex 03, France.
7 DKFZ German Cancer Research Center, 69121 Heidelberg, Germany.

* These authors contributed equally to this work.

† Corresponding author. E-mail: valerie.dardalhon@igmm.cnrs.fr (V.D.); taylor@ igmm.cnrs.fr (N.T.)

要約  T細胞が活性化するためには、細胞がエネルギーおよび生合成の需要増加を満たす必要がある。われわれは、外因性栄養素の供給量がナイーブCD4+ T細胞の異なるサブセットへの分化を制御することを示した。グルタミン欠乏条件下でのナイーブCD4+ T細胞活性化は、in vivoでサプレッサー機能を有するFoxp3+(フォークヘッドボックスP3陽性)制御性T細胞(Treg)への分化をもたらした。さらに、通常ヘルパーT細胞1(TH1)産生を誘導するサイトカインの存在下で活性化されたグルタミン欠乏CD4+ T細胞は、代わりにFoxp3+ Treg細胞へ分化した。われわれは、ミトコンドリアのクエン酸回路に入るグルタミン由来代謝産物であるα-ケトグルタル酸(αKG)がCD4+ T細胞分化の代謝制御因子として働くことを見出した。細胞透過性αKGアナログの存在下におけるグルタミン欠乏ナイーブCD4+ T細胞の活性化は、TH1細胞関連転写因子Tbetをコードする遺伝子の発現を亢進してTH1細胞への分化がもたらされ、その際に哺乳類ラパマイシン標的複合体1(mTORC1)シグナル伝達の活性化が起きていた。合わせると、これらのデータから、細胞外グルタミンの供給量が制限されることにより細胞内のαKG量が低下することで、TH1およびTreg細胞の産生バランスがTreg表現型へ移行することが示唆される。

Citation: D. Klysz, X. Tai, P. A. Robert, M. Craveiro, G. Cretenet, L. Oburoglu, C. Mongellaz, S. Floess, V. Fritz, M. I. Matias, C. Yong, N. Surh, J. C. Marie, J. Huehn, V. Zimmermann, S. Kinet, V. Dardalhon, N. Taylor, Glutamine-dependent α-ketoglutarate production regulates the balance between T helper 1 cell and regulatory T cell generation. Sci. Signal. 8, ra97 (2015).

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